Подписаться на новости
  • Сенатор
  • ООО "Ай Вао"
  • healthage-forum
  • vsh25
  • Vitacoin

Сложности поиска пилюли бессмертия (1)

Surinder Kumar, David B. Lombard
Finding Ponce de Leon’s Pill: Challenges in Screening for Anti-Aging Molecules
F1000Research, 2016
Перевод Евгении Рябцевой

Резюме

Для старения характерно прогрессивное накопление дегенеративных изменений, кульминацией которого является нарушение функций и увеличение вероятности смерти. Старение является основным фактором риска для многих патологий человека, в том числе рака, сахарного диабета 2 типа, а также сердечно-сосудистых и нейродегенеративных заболеваний, и, соответственно, является причиной огромной социальной и экономической нагрузки. Важнейшей целью исследований в области старения является разработка вмешательств, способных отсрочить развитие множества возрастных болезней и увеличить продолжительность здоровой жизни. Наблюдения, согласно которым долголетия и улучшения состояния здоровья модельных организмов можно добиться с помощью низкокалорийной диеты или несложных генетических манипуляций, стимулировали поиск химических соединений, способных увеличить продолжительность жизни. Большая часть сигнальных путей, модулирующих скорость старения млекопитающих, имеют гомологи у дрожжей, мух-дрозофил и круглых червей, что указывает на целесообразность проведения первичного скрининга для идентификации таких фармакологических вмешательств на беспозвоночных моделях. За последние годы было обнаружено несколько соединений, способных увеличивать продолжительность жизни беспозвоночных и даже грызунов. В данной статье представлены основные данные касательно стратегий поиска и прогресса в идентификации соединений, способных увеличивать продолжительность жизни организмов, начиная от беспозвоночных и заканчивая мышами, а также обсуждаются значительные трудности, препятствующие переносу полученных результатов в клиническую практику.

Введение

Старение характеризуется молекулярными, клеточными и организменными изменениями, кульминацией которых проявляется утратой организмом способности к поддержанию физиологической целостности. Старение человека ассоциировано со значительным возрастанием предрасположенности к широкому диапазону заболеваний, в том числе к раку, сахарному диабету 2 типа, нейродегенерации и заболеваниям сердечно-сосудистой системы, что ведет к повышению общей заболеваемости и смертности. Долгосрочной целью изучения старения является разработка вмешательств, способных откладывать развитие возрастных болезней и обеспечивать долголетие. Для достижения этой цели исследования в области биогеронтологии посвящены выяснению базовых механизмов старения. Существующие на сегодняшний день данные свидетельствуют о том, что многие из этих механизмов в ходе эволюции сохранились у эукариот, начиная от дрожжей и заканчивая млекопитающими.

Проведенные в течение последних десятилетий исследования на различных организмах позволили идентифицировать клеточные сигнальные пути, модулирующие скорость процесса старения. Многие из этих путей выполняют функцию регистрации статуса питания организма (рисунок 1) и инициируют сигнальные каскады, модулирующие специфичные внутри- и межклеточные пути, соответствующим образом изменяющие физиологию клеток-мишеней. Эти чувствительные к питательным веществам пути, в том числе сигнальные механизмы, опосредуемые инсулином и инсулиноподобным фактором роста (IGF), белком-мишенью рапамицина (mTOR), аденозинмонофосфат-активируемой протеинкиназой (AMPK) и сиртуинами, координируют протекание процессов, связанных с ростом и метаболизмом клеток, а также интегрируют их с уровнями питательных веществ, энергии, факторов роста и стресса. Снижение уровней питательных веществ и факторов роста изменяет сигналы, передаваемые этими путями. Генетические или, в некоторых случаях, фармакологические манипуляции над этими путями могут обеспечивать увеличение продолжительности жизни, тогда как возрастное нарушение их регуляции может способствовать физиологическому старению организма.

Anti-Aging-Molecules1.jpg

Рисунок 1. Резюме различных факторов, которые могут способствовать старению. Нарушение регуляции регистрирующих питательные вещества механизмов, нарушение протеостаза, износ стволовых клеток, накопление повреждений ДНК, снижение активности аутофагии, накопление клеток, вступивших в фазу физиологического старения, а также усиление стерильного воспаления относятся к важным механизмам, движущим процесс старения.

Низкокалорийная диета – диетический режим, подразумевающий снижение общего количества употребляемых калорий без развития истощения или уменьшение употребления определенных диетических компонентов, таких как аминокислоты, является наиболее хорошо описанным вмешательством, замедляющим старение и откладывающим развитие заболеваний у широкого диапазона видов. К молекулярным эффекторам, вовлеченным в проявление выдающихся эффектов низкокалорийной диеты, относятся перечисленные выше регистрирующие питательные вещества сигнальные пути. Предварительные данные свидетельствуют о том, что некоторые из этих путей могут оказывать влияние и на старение человека, а также поражающие его заболевания. Например, была выявлена взаимосвязь между генетическими вариантами гена FOXO3A, кодирующего фактор транскрипции на нижних этапах пути, опосредуемого инсулином и инсулиноподобным фактором роста, и долголетием человека. Люди с карликовостью Ларона имеют значительно сниженные уровни инсулиноподобного фактора роста в сыворотке и выраженную устойчивость к развитию сахарного диабета 2 типа и рака. Фармакологические вмешательства, частично воспроизводящие эффекты низкокалорийной диеты за счет модулирования активности этих чувствительных к питательным веществам механизмов потенциально способны увеличивать продолжительность здоровой жизни и долголетие в целом. Например, была описана способность рапамицин, являющегося специфичным ингибитором mTOR, оказывать некоторые из положительных эффектов низкокалорийной диеты при условиях стандартного кормления и употребления питательных веществ. Аналогичным образом было показано, что несколько других молекул, таких как метформин и ресвератрол, модулируют чувствительные к питательным веществам сигнальные механизмы и способствуют увеличению продолжительности здоровой жизни многочисленных модельных организмов. Ниже эти эффекты будут описаны более детально.

Помимо нарушения регуляции чувствительных к питательным веществам сигнальных путей, к прочим механизмам, вовлеченным в губительные проявления старения, относятся (рисунок 1):

  1. дисфункция митохондрий, ведущая к нарушению дыхательного метаболизма, усилению генерации активных форм кислорода (АФК), а также другим последствиям,
  2. повышенное накопление повреждений ДНК, индуцированное экзогенными воздействиями и эндогенными сбоями, в том числе ошибками репликации ДНК и активными формами кислорода,
  3. сниженный протеостаз, ассоциированный с повышением частоты неправильного сворачивания и агрегации белковых молекул,
  4. физиологическое старение клеток, способствующее нарушению функционирования тканей,
  5. усиление стерильного воспаления,
  6. истощение запасов стволовых клеток и
  7. эпигенетические перестройки.

Фармакологические агенты, воздействующие на некоторые из этих изменений, являются кандидатами в антивозрастные препараты. В данном обзоре предоставлена общая информация о фармакологических вмешательствах, обладающих доказанной или потенциальной способностью откладывать старение и способствовать поддержанию здоровья в преклонном возрасте. Сначала мы резюмируем основные моменты вклада, внесенного исследованиями на беспозвоночных модельных системах в предпринятые попытки проведения скрининга, направленного на идентификацию малых молекул, способных выступать в роли антивозрастных препаратов. После этого мы детально рассматриваем молекулы, потенциальная способность которых увеличивать продолжительность жизни и откладывать развитие заболеваний в настоящее время изучается. И в самом конце обсуждаем сложности, сопровождающие поиск новых антивозрастных препаратов и перенос этой работы в клиническую практику.

Продолжение: Беспозвоночные как модельные системы для скрининга способствующих долголетию малых молекул.


Читать статьи по темам:

старение возрастные болезни Версия для печати
Ошибка в тексте?
Выдели ее и нажми ctrl + enter
назад

Читать также:

Новая мишень для лечения дегенерации мышц

Возможно, стимуляция активности митофузина-2 является потенциальной стратегией облегчения симптомов саркопении и еще одного феномена атрофии мышечной ткани – кахексии.

читать

Долголетие человека: генетика или образ жизни?

Одним из основных вопросов биогеронтологии является корреляция между генетическим профилем и образом жизни в определении шанса человека на отсрочку старения и здоровое долголетие.

читать

Как перестать стареть

Старение можно лечить – эта формулировка не так абсурдна, как может показаться. О борьбе со старением рассказывает научный директор компании Gero Петр Федичев.

читать

Держись за баранку, а не за костыль

Учёные предполагают, что отказ от вождения и ухудшение здоровья взаимно обусловлены: проблемы со здоровьем заставляют отказаться от вождения, а отказ от вождения усугубляет проблемы со здоровьем.

читать

Еще раз о вреде одиночества

Специалисты из Чикагского университета и Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе установили, что одиночество оказывает негативное воздействие на иммунитет человека, и выяснили механизм этого эффекта.

читать