Подписаться на новости
  • Сенатор
  • ООО "Ай Вао"
  • Vitacoin

Старение и митохондрии: новые данные

Митохондрии представляют собой самообновляющиеся структуры, которые в ходе эволюции превратились из симбиотических бактерий в полностью интегрированные внутриклеточные органоиды. Их основная функция заключается в продукции химической энергии, побочным продуктом производства которой являются активные формы кислорода и другие оксиданты, повреждающие биомолекулы.

Большая часть ДНК исходного бактериального генома предшественников современных митохондрий мигрировала в клеточное ядро, тогда как внутри самих органелл сохранились лишь небольшое количество ДНК. При изучении разных видов со значительно различающейся продолжительностью жизни исследователи выявили четкие корреляции между долголетием особей разных видов с определенными комбинациями митохондриальной активности (скорости метаболизма) и составом митохондрий (устойчивостью к окислительным повреждениям). Это является убедительным свидетельством, независимым от множества других подтверждающих фактов, в пользу того, что митохондрии являются важными определяющими факторами старения и долголетия.

Существует множество методов изучения сложных механизмов митохондриального вклада в старение и до тех пор, пока специфичные технологии восстановления не позволят успешно устранять этот фактор, степень, до которой различные возрастные изменения митохондрий связаны со старением, будет оставаться предметом активных дебатов и изучения.

С точки зрения исследователей, работающих в рамках проекта SENS (Strategies for Engineered Negligible Senescence, «стратегии достижения пренебрежимого старения инженерными методами»), повреждения митохондриальной ДНК являются наиболее важной из первичных причин старения. Они появляются в процессе репликации или в результате повреждений под действием активных молекул и могут приводить к появлению митохондрий, одновременно дефектных и аномально быстро реплицирующихся по сравнению с нормальными органеллами. Клетки наполняются дефектными митохондриями и сами утрачивают способность к нормальному функционированию, продуцируя большое количество поврежденных и повреждающих молекул, способствующих развитию возрастных болезней.

С другой стороны, доминирующая часть научного сообщества обращает внимание на неспецифические нарушения работы митохондрий в стареющих тканях, характеризующиеся снижением способности создания запаса энергии, нарушением динамики слияния и деления, а также другими структурными изменениями. С точки зрения исследователей SENS, это возможно, является вторичным или еще более поздним последствием иных форм повреждений клеток и тканей.

Из двух недавно опубликованных в свободном доступе статей первая представляет собой общий высококачественный обзор имеющихся на сегодняшний день данных о роли митохондрий в процессе старения. При ее прочтении возникает впечатление, что данная область исследований быстро отдаляется от общепринятых на протяжении прошлых десятилетий теорий, несостоятельность которых уже доказана, однако направление ее дальнейшего движения до конца не определено.

Во второй статье проводится анализ причин и механизмов возникновения повреждений ДНК. В настоящее время ведутся достаточно активные дебаты по поводу того, являются или основной причиной этого ошибки при репликации ДНК или активность реактивных молекул, в том числе в большом количестве генерируемых самими митохондриями. В данной статье отстаивается мнение, что ошибки репликации являются очень важной причиной, особенно актуальной для популяций стволовых клеток, так как они способствуют возрастному угасанию активности стволовых клеток. Причины возникновения ошибок, несомненно, вызывают интерес, однако в действительности практически не имеют отношения к потенциальным методам восстановления повреждений или устранения этой проблемы. Если бы мы имели в своем распоряжении метод надежного восстановления повреждений митохондриальной ДНК практически в любых клетках, замещения этих клеток или обеспечения резервных копий белковых продуктов этой ДНК, то причина возникновения этих повреждений была бы совершенно не важна.

Стареющие митохондрии
Pierre Theurey, and Paola Pizzo, The Aging Mitochondria // Genes 2018

Выдержка:

«В среднем продолжительность жизни здорового человека составляет 80 лет, и одним из основных факторов риска заболеваемости и смертности человека является старение. Было разработано множество эволюционных и механистических теорий, объясняющих причины и механизмы старения живых организмов. Однако с механистической точки зрения среди всех теорий особое место занимают теории, согласно которым митохондриям принадлежат основные роли в процессе старения. На протяжении последних 50 лет митохондриям принадлежало центральное место в лидирующией гипотезе, известной как свободнорадикальная теория. Даже несмотря на то, что исследовательское сообщество уже склоняется к более сложному объяснению старения, учитывая всю сложную взаимосвязь лежащих в его основе механизмов, митохондрии сохраняют исключительную важность в силу их главенствующей роли в гомеостазе клеток практически всех тканей. Таким образом, насколько можно судить по описанию молекулярных и клеточных механизмов, митохондрии вовлечены в каждый из важных аспектов старения: угасание функций стволовых клеток, физиологическое старение клеток, «инфламмэйжинг» (возрастное хроническое системное воспаление) и многие другие.

На протяжении длительного времени исследователи описывали митохондриальные нарушения в стареющих тканях многих органов. В особенности активно этот вопрос изучался в скелетной мышечной ткани и ткани сердца, так как саркопения (возрастная деградация мышц) и сердечная недостаточность являются двумя основными причинами ухудшения физического состояния пожилых людей. Не только в этих двух тканях, но и в других, в том числе в тканях печени, головного мозга и в жировой ткани в процессе старения выявляются митохондриальные нарушения. В частности, наблюдаются снижение количества и плотности митохондрий, а также активности митогенеза, тогда как в отношении динамики и состава митохондрий были получены противоречивые неубедительные результаты. Важен тот факт, что для разных стареющих тканей регулярно описываются нарушения митохондриальных функций, такие как снижение продукции АТФ и активность/емкость дыхательной цепи.

Описанная исследователями ключевая особенность митохондрий заключается в увеличении количества соматических точечных мутаций и делеций митохондриальной ДНК (мтДНК). Учитывая близкое расположение мтДНК к основному источнику активных форм кислорода (АФК), окислительные повреждения считались основной причиной возникновения мутаций в мтДНК. Согласно митохондриальной свободнорадикальной теории старения, окислительное повреждение мтДНК является основным механизмом, оказывающим влияние на белки дыхательной цепи, индуцируя нарушение ее функций и повышая продукцию АФК, что формирует «порочный круг». Однако эта теория подверглась серьезным сомнениям и научному сообществу пришлось адаптировать рабочие гипотезы таким образом, чтобы они соответствовали более сложным переплетениям механизмов старения, центральным звеном которых являются митохондрии.

Пролиферативный цикл вызывает развитие возрастных митохондриальных дефектов и способствует старению стволовых клеток
Ren et al., Proliferation Cycle Causes Age Dependent Mitochondrial Deficiencies and Contributes to the Aging of Stem Cells // Genes 2018

Выдержка:

Кроме ядерного генома типичная животная клетка также имеет от 100 до 1000 копий митохондриальной ДНК, кодирующей субъединицы комплексов цепи переноса электронов. В процессе конвертирования энергии в молекулы АТФ и осуществления биосинтеза митохондрии генерируют свободные радикалы, повреждающие окружающие их ДНК, белки и липиды. Митохондриальный геном не имеет защитных гистонов и эффективных механизмов восстановления повреждений. Поэтому мтДНК особенно предрасположены к накоплению мутаций. Ситуация усугубляется тем, что неэффективные комплексы цепи переноса электронов, синтезирующиеся из-за мутаций мтДНК, генерируют повышенное количество свободных радикалов, что еще больше усиливает повреждения митохондрий, формируя порочный круг по принципу прямой связи (feed forward control).

Согласно общепринятой гипотезе, накопление мутаций мтДНК на протяжении жизни вызывает возрастное угасание энергетического метаболизма и нарушение тканевого гомеостаза. Мыши линии митохондриальных «мутаторов», отличающиеся повышенной скоростью мутагенеза мтДНК, демонстрируют преждевременное старение, что, в принципе, подкрепляет корреляцию между мутациями мтДНК и старением. Однако уровень мутаций мтДНК, выявляемый в различных тканях нормально стареющих людей или экспериментальных животных, слишком низок для того, чтобы вызывать какие-либо патологические последствия. Это опровергает причинную роль мутаций мтДНК в физиологическом старении, в особенности в старении постмитотических тканей.

Репликация ДНК является источником мутаций. Во взрослом возрасте большинство тканей состоят из постмитотических (неделящихся) клеток, для которых характерна низкая скорость обновления митохондрий и мтДНК, что может быть объяснением низкой частоты мутаций мтДНК в постмитотических тканях. Поэтому возможно, что поиск взаимосвязи между мутациями мтДНК и старением изначально был направлен на ложную цель.

С другой стороны, можно предположить, что мутации мтДНК в активно делящихся клетках, таких как раковые и стволовые клетки, в процессе старения может достигать высоких значений. В действительности все большее количество данных демонстрирует факт накопления мутаций мтДНК в стареющих стволовых клетках. Стволовые клетки являются необходимым компонентом тканевого гомеостаза и процесс восстановления повреждений. Возрастное угасание функциональности стволовых клеток способствует развитию нескольких характерных для старения проявлений, таких как нарушенная способность тканей к восстановлению и повышенная предрасположенность к развитию рака и инфекционных заболеваний, поэтому ему приписывается важная роль в процессе естественного старения.

В данном исследовании авторы применили физиологический подход к манипуляциям над циклом деления зародышевых стволовых клеток независимо от хронологического возраста мух-дрозофил и проанализировало его влияние на старение зародышевых стволовых клеток и репродуктивную физиологию самок. В результате было продемонстрировано, что увеличение количества циклов деления играло важную роль в зависящем от возраста самки угасании выживаемости яиц и способствовало возрастному снижению плодовитости самок. Кроме того, было выявлено увеличение количества мутаций мтДНК и нарушение репликации мтДНК в стареющих яичниках. Сильная корреляция между угасанием активности стволовых клеток и нарушением функций митохондрий в стареющих яичниках свидетельствует о том, что вызываемые пролиферативными циклами мутации мтДНК могут способствовать старению стволовых клеток.

Евгения Рябцева
Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru по материалам Fight Aging!: Recent Papers on the Mitochondrial Contribution to Aging.


Читать статьи по темам:

митохондрии старение мутации стволовые клетки Версия для печати
Ошибка в тексте?
Выдели ее и нажми ctrl + enter
назад

Читать также:

Митохондрии в старении, часть 2

Увеличение продукции новых митохондрий или повышение эффективности их работы могут увеличить продолжительность жизни.

читать

Митохондрии в старении, часть 1

Популярная теория, предложенная поколение назад, гласит, что причиной старения являются окислительные повреждения, берущие начало в митохондриях.

читать

Бактерии кишечника помогут замедлить старение

Препараты на основе бактерий или их компонентов в будущем, возможно, позволят замедлять процесс старения путем воздействия на функционирование митохондрий.

читать

Гены митохондрий и старение

Различия в работе митохондрий, вызванные не болезнями и патологиями, а вариациями в структуре генов, напрямую влияют на скорость старения организма.

читать

Новая мишень для лечения дегенерации мышц

Возможно, стимуляция активности митофузина-2 является потенциальной стратегией облегчения симптомов саркопении и еще одного феномена атрофии мышечной ткани – кахексии.

читать