Еще раз об омоложении

Вода студеная, вареная и кипящее молоко

Ольга Посух, «Биомолекула»
Ссылки, в т.ч. поясняющие специальные термины, см. в оригинале статьи.

Пожалуй, каждый, кто находил у себя первую морщинку или первый седой волос, нет-нет да и задумывался о том, как было бы здорово, если бы ученые придумали лекарство от старости. Борьба со старением – дело нелегкое, поэтому любые успехи в этой области, достигнутые на «братьях наших меньших», это уже повод для большой радости. Недавно биологи нашли способ омолодить мышцы мух-дрозофил, избавив их от митохондрий, несущих вредоносные делеции в своих молекулах ДНК. Другая группа ученых продлила жизнь мышам методом частичного перепрограммирования их эпигенома. А там и до «молодильных яблок» для нас, Homo sapiens, недалеко.

Современные представления ученых о старении предполагают, что это не просто механический износ всех систем, а процесс, управляемый некими «генетическими часами», которые велят нашему телу и разуму неумолимо угасать.

Говорить о бессмертии пока бесконечно рано, но если как следует покопаться в механизме этих самых «генетических часов», то, оказывается, процесс старения всё же можно обратить. Достаточно пристальное внимание этой теме «биомолекула» уделила в спецпроекте по старению и долголетию (знакомство с ним можно начать с вводной статьи [1]).

Старение, кроме приближения неизбежного финала, сопровождается массой сопутствующих болезней и состояний. В частности, многие из старческих болезней могут вызываться накоплением в клетках, наряду с нормальными митохондриями, митохондрий с различными поломками в ДНК – мутациями. Явление, когда в одних и тех же клетках находятся митохондрии с «добрыми» и «злыми» генотипами, называется гетероплазмией. Гетероплазмия может вносить свой коварный вклад в развитие метаболических нарушений, нейродегенеративных заболеваний, рака, болезней сердца и саркопении (возрастной атрофии скелетных мышц), которые так или иначе связаны со старением организма.

Многие важные биологические механизмы сначала открывают и изучают у практически на-всё-готовых мух-дрозофил. В норме гетероплазмия у дрозофил, конечно, встречается тут и там, но чтобы превратить это явление в модель для изучения, понадобились средства генетической инженерии.

Группа ученых из Калифорнии создала систему [2], в которой гены специально натасканных на митохондрии ферментов – рестриктазы AflIII (mitoAflIII) и ДНК-лигазы Т4 (mitoT4lig) – экспрессировались под контролем промотора, работающего только в одной из мышц – той, что обеспечивает движение крыльев и полет дрозофилы. Эта не жизненно важная, характерная только для взрослых особей, энергоемкая, состоящая из постмитотических (неделящихся) клеток и содержащая огромное количество митохондрий ткань идеально подходит для наблюдения и оценки эффектов повышенного уровня гетероплазмии во взрослом организме. У молодых мух в митохондриях этой мышцы рестриктаза mitoAflIII разрезала митохондриальную ДНК в двух местах. При этом вырезанный фрагмент с несколькими важными генами терялся, а лигаза mitoT4lig сшивала оставшиеся концы ДНК. Так образовывалась делеция. Митохондрии с такими делециями накапливались в мышце в большом количестве (~76%), однако это не мешало мышце функционировать.

В норме митохондрии с поломками уничтожаются клеткой при помощи механизма, который носит название митофагия (частный случай аутофагии). Этот механизм управляется белками PINK1 (PTEN-induced putative kinase 1) и Parkin (нарушение работы этого белка у человека приводит к развитию болезни Паркинсона) и функционирует так: мембрана поломанной митохондрии деполяризуется, разрушаются мембранные белки митофузины, и митохондрия теряет возможность присоединяться ко всеобщей митохондриальной сети. В конце концов эту одинокую митохондрию уничтожают лизосомы.

Смысл и примеры «самоедства» на разных уровнях организации живой материи и в разных доменах живой природы обсуждаются в статье «Аутофагия, протофагия и остальные» [3]. Аутофагия во всех ее проявлениях оказалась настолько важным и захватывающим процессом, что в прошлом году снискала особое расположение Нобелевского комитета: «Нобелевская премия по медицине и физиологии 2016: за самоедство» [4]. – Ред.

Процесс митофагии в мышцах идет не слишком бодро, поэтому-то со временем уровень гетероплазмии всё же растет, и мышца стареет. Но, как выяснили калифорнийские ученые, омоложение такой мышцы можно стимулировать несколькими способами:

1. лишать поломанные митохондрии возможности присоединяться к общей сети, снижая уровень митофузинов;

2. предотвращать реполяризацию митохондриальной мембраны, производя белок ATPIF1, который ингибирует активность АТФазы, но не АТФ-синтазы;

3. повышать эффективность распознавания поломанных митохондрий, увеличивая количество белков PINK1 и Parkin;

4. активировать процесс митофагии.

Эти открытия на дрозофиле послужат отправной точкой для генетических и химических скринингов. Эти скрининги помогут выявить молекулы, способные очистить ткани от поломанных митохондрий и потому стать долгожданным лекарством от старости для нас.

Всего через месяц после публикации статьи о мухах с омолодившимися мышцами другие калифорнийские биологи порадовали мир новостью об омоложении мышей [5], которые, по сравнению с мухами, уже почти что люди.

В качестве модели для этого эксперимента выбрали мышей с мутацией, приводящей к прогерии – преждевременному старению. В основе лечения таких мышей-старичков лежала уже весьма известная и изученная технология получения индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (ИПСК). Ее суть в том, что из дифференцированных клеток путем генетического перепрограммирования получают стволовые клетки, способные стать любым другим типом клеток. Такое перепрограммирование достигается, когда в клетках с предопределенной судьбой в течение нескольких недель индуцируют экспрессию всего четырех генов: Oct4, Sox2, Klf4 и c-Myc – так называемых факторов Яманаки (Yamanaka factors) [6–8]. В результате изменяется эпигеном этих клеток – «штатное расписание» работы всех генов [9]. «Генетические часы» такой клетки как будто возвращаются в 00 часов 00 минут.

Но в случае борьбы со старением такое обнуление на уровне всего организма было бы фатальным: клетки кожи, например, «забыли» бы, кто они. Поэтому ученые индуцировали экспрессию факторов Яманаки у мышей, больных прогерией, всего лишь в течение нескольких дней. В результате многие органы существенно омолодились. Под микроскопом ткани кожи, селезенки, почек и желудка просто излучали молодость и здоровье. Кроме того, у грызунов улучшилась работа сердечно-сосудистой системы, которая с возрастом обычно изнашивается первой. Процесс накопления повреждений ДНК, сопутствующий прогерии, замедлился, и мыши-старички стали жить целых 24 недели вместо положенных судьбой 18.

Эта работа доказала, что борясь с возрастными изменениями эпигенетической информации, можно не только увеличить продолжительность жизни, но и системно оздоровить многие органы.

К большому сожалению, использованные в этом исследовании технологии нельзя тут же применить к людям, и до клинических испытаний потенциальных лекарств от старости, по словам ученых, должно пройти не меньше 10 лет. Тем не менее мысль, что нам удастся на своем веку отведать первый урожай «молодильных яблок», радует бесконечно.

Литература

1. Биомолекула: Старческие капризы природы: почему люди прекращают стареть, а мыши не успевают жить;

2. Nikolay P. Kandul, Ting Zhang, Bruce A. Hay, Ming Guo. (2016). Selective removal of deletion-bearing mitochondrial DNA in heteroplasmic Drosophila. Nat Comms. 7, 13100;

3. Биомолекула: Аутофагия, протофагия и остальные;

4. Биомолекула: Нобелевская премия по медицине и физиологии 2016: за самоедство;

5. Alejandro Ocampo, Pradeep Reddy, Paloma Martinez-Redondo, Aida Platero-Luengo, Fumiyuki Hatanaka, Tomoaki Hishida, et al.. (2016). In Vivo Amelioration of Age-Associated Hallmarks by Partial Reprogramming. Cell. 167, 1719-1733.e12;

6. Биомолекула: Была клетка простая, стала стволовая;

7. Биомолекула: Ствол и ветки: стволовые клетки;

8. Биомолекула: Нобелевская премия по физиологии и медицине (2012): индуцированные стволовые клетки;

9. Биомолекула: Эпигенетика: невидимый командир генома.

Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru
 14.04.2017