Еще один штрих к связи голодания с продолжительностью жизни
Ученые университета Вашингтона, работающие под руководством докторов Брайана Кеннеди (Brian Kennedy) и Мэта Кеберлайна (Matt Kaeberlein), расшифровали дополнительные детали механизмов, посредством которых ограничение калорийности рациона замедляет процесс старения. В экспериментах на дрожжах авторы обнаружили взаимосвязь активности рибосом – органелл, обеспечивающих синтез белка в клетках, – и специализированного белка Gcn4, участвующего в экспрессии генетической информации, с механизмами, ассоциированными с реакцией организма на голодание и процессами старения.
Согласно результатам более ранних работ, увеличивающие продолжительность жизни эффекты голодной диеты частично опосредованы функционированием фермента TOR. TOR (target of rapamycin) получил свое название потому, что именно он является объектом воздействия иммуносупрессанта рапамицина, блокирующего его регуляторные функции. Этот белок, присутствующий в организме растений, животных и человека, регулирует процессы клеточного метаболизма и энергообмена и отвечает за рост клеток. В ответ на ограничение питательности рациона в организме снижается активность опосредуемого TOR сигнального механизма. Одним из побочных эффектов этого является снижение скорости синтеза новых белков.
Ученые изучили большое количество различных штаммов дрожжей, характеризующихся низким уровнем синтеза белков, и обнаружили различные мутации рибосомальных белков, некоторые из которых увеличивали продолжительность жизни организмов. Исследователи задались целью установить локализацию таких мутантных белков в одной из структурных субъединиц рибосомы.
Рибосома состоит из большой и малой субъединиц, и исследователям не составило большого труда заметить, что у долгоживущих штаммов дрожжей мутации встречались исключительно в большой субъединице.
Обработка клеток препаратом диазаборином (diazaborine), специфически нарушающим синтез большой субъединицы рибосомы, увеличивала продолжительность их жизни на 50% по сравнению с контрольными клетками. С помощью набора генетических тестов авторы продемонстрировали, что разрушение больших субъединиц рибосом увеличивало продолжительность жизни посредством механизма, ассоциированного с ограничением калорийности – опосредуемого ферментом TOR сигнального пути.
Таким образом, исследователи установили, что эффекты ограничения калорийности, снижения активности опосредуемого TOR сигнального механизма и снижения синтеза белков увязаны в одну генетическую схему. Однако непонятным моментом оставалась взаимосвязь процессов старения и сниженной способности рибосом к трансляции (синтезу белков).
Авторы решили проанализировать возможное участие в этом механизме белка Gcn4 – фактора транскрипции, участвующего в переносе генетической информации с ДНК на матричную РНК. Этот белок активируется при недостаточном поступлении аминокислот в клетку.
Если рибосома работает не на полную мощность, эффективность синтеза большинства белков падает, однако одновременно с этим повышается синтез белка Gcn4. Этот парадокс ученые наблюдали в клетках дрожжей-долгожителей с мутациями белков большой субъединицы рибосомы.
Эксперименты с различными штаммами дрожжей показали, что подавление синтеза Gcn4 предотвращает увеличение продолжительности жизни в условиях голодания, причем этот эффект более выражен в штаммах, отличающихся исходно повышенным синтезом Gcn4.
Повышенная продукция Gcn4 в клетках долгоживущих штаммов дрожжей в комбинации с его необходимостью для ассоциированного с голоданием увеличения продолжительности жизни делает этот белок важным фактором активно изучаемого в последнее время механизма продления жизни.
На сегодняшний день ученые не знают, играет ли Gcn4 аналогичную роль в других организмах, однако они подчеркивают, что у червей, мух, мышей и человека регуляция функционирования аналогов белка Gcn4 осуществляется так же, как у дрожжей.
Роль белка TOR и трансляции (синтеза белка рибосомами в соответствии с информацией, записанной в матричной РНК) в процессах старения без существенных изменений сохранилась в процессе эволюции у большого количества различных видов, поэтому авторы предполагают, что функционирование белка Gcn4 также осталось неизменным. В ближайшем будущем они планируют проверить эту гипотезу.
Очевидно, что опосредуемый TOR сигнальный механизм является одним (возможно, самым важным) из компонентов механизма, обеспечивающего полезные для здоровья эффекты ограничения калорийности рациона. Однако его использование в качестве терапевтической мишени чревато развитием отрицательных побочных эффектов. Авторы считают, что чем более детально будет изучено функционирование этого механизма, тем больше будет шансов идентифицировать оптимальные терапевтические мишени для лечения ассоциированных со старением заболеваний.
Евгения Рябцева
Портал «Вечная молодость» www.vechnayamolodost.ru по материалам University of Washington
22.04.2008