Генетический источник молодости
Посредством инактивации гена, задействованного в важном биохимическом сигнальном механизме, исследователи University College London, работающие под руководством профессора эндокринологии Доминика Уитерса (Dominic Withers), смогли воспроизвести хорошо знаменитые результаты ограничения калорийности рациона, значительно продлевающего жизнь и улучшающего состояние здоровья мышей. Работа, результаты которой опубликованы в on-line версии журнала Science в статье «Ribosomal Protein S6 Kinase 1 Signaling Regulates Mammalian Life Span», указывают на существование возможной терапевтической мишени для борьбы с многочисленными ассоциированными со старением заболеваниями человека.
Уже достаточно давно известно, что ограничение калорийности рациона увеличивает продолжительность жизни и снижает вероятность развития ассоциированных с возрастом заболеваний у широкого спектра организмов, начиная от дрожжей и круглых червей и заканчивая приматами. Однако точные механизмы, посредством которых сбалансированная с точки зрения питательной ценности, но строго ограниченная в калорийности диета приводит к таким результатам, до конца не ясны. Согласно результатам нескольких недавно проведенных исследований, основную роль в этом может играть определенный сигнальный механизм, опосредуемый белком TOR (от англ. «target of rapamycin» – мишень для рапамицина). Этот механизм работает как своего рода пищевой детектор, участвующий в регуляции метаболических реакций организма на доступность питательных веществ.
Уитерс и коллеги отметили, что молодые мыши, имеющие нефункциональную версию фермента протеин-S6-киназы-1 (protein S6 kinase 1, S6K1), который в норме активируется непосредственно белком TOR, очень сходны с животными, содержащимися на низкокалорийном рационе: они более худые и их клетки более чувствительны к инсулину, чем у обычных мышей.
Авторы решили выяснить, что происходит с такими животными в зрелом возрасте и живут ли они дольше обычных мышей.
Для этого они вывели две больших популяции «нокаутированных» мышей, не имевших функционального гена S6K1. Одна из групп не подвергалась никаким манипуляциям, и входящие в нее животные умерли от старости, предоставив информацию о своей естественной продолжительности жизни. Животных второй группы подвергли интенсивному тестированию на познавательные и двигательные функции, а также на состояние метаболизма.
Исследователей особенно впечатлили результаты, полученные при изучении самок мышей. Генетически модифицированные самки жили значительно дольше нормальных животных. В возрасте 600 дней – мышиный эквивалент среднего возраста человека – они превосходно выполняли тесты на двигательную активность, превосходя обычных мышей при выполнении заданий, требующих способности удерживать равновесие, силы и координации движений. Они также отличались большей любопытностью и стремлением к изучению окружающей среды, что свидетельствует о более развитых познавательных способностях. Физиологические тесты также выявили лучшее состояние здоровья: у нокаутированных мышей были более крепкие кости, более высокая чувствительность к инсулину и более эффективный иммунитет.
(На снимке слева – мышь с нокаутированным геном S6K1, справа – обычная, из контрольной группы.)
Результаты нокаутирования S6K1 оказались сходными с эффектами ограничения калорийности рациона, хотя и менее выраженными. Самки мышей, не имеющие белка S6K1, жили на 20% дольше обычных животных, тогда как максимальное увеличение продолжительности жизни при ограничении калорий может достигать 50%. Это означает, что инактивация протеин-S6-киназы-1 не обладает всеми эффектами ограничения калорийности рациона, но оказывает аналогичное влияние на состояние здоровья.
В отличие от самок, самцы не отличались большей продолжительностью жизни, но и в преклонном возрасте не уступали самкам в физической форме.
Новые данные развивают результаты опубликованного в июле исследования, согласно которым препарат рапамицин, блокирующий этот же самый механизм посредством ингибирования белка TOR, продлевает мышам жизнь. Несмотря на выраженное положительное влияние рапамицина на продолжительность жизни и здоровье, терапевтический потенциал препарата ограничен его мощным иммуносупрессивным действием. (Рапамицин в настоящее время используют для предотвращения отторжения трансплантированных органов.) Непосредственное влияние на S6K1, не затрагивающее белок TOR, который взаимодействует с рядом других белков, позволит избежать этого опасного побочного эффекта.
Авторы считают, что многообещающей потенциальной терапевтической мишенью является белок AMPK, также являющийся звеном механизма, опосредованного TOR, однако вступающий в игру позже, чем S6K1. AMPK особенно интересен, так как он активируется под действием метформина – препарата, широко используемого для лечения диабета 2 типа. По словам Уитерса, это означает, что уже через пару лет можно будет начать планирование клинических испытаний метформина в качестве средства, предотвращающего развитие ассоциированных с возрастом заболеваний.
В ближайшее время авторы планируют заняться изучением деталей взаимосвязи между сигнальным механизмом, опосредованным TOR, и старением. Уже полученные ими и другими исследователями результаты свидетельствуют о том, что воздействие на этот механизм оказывает выраженные эффекты на процессы старения у животных самых разных видов и даже типов – от круглых червей до млекопитающих. Очень вероятно, что эффекты ограничения калорийности рациона отчасти опосредованы TOR-системой, однако на сегодняшний момент неясно, каким образом.
Опосредованный TOR механизм известен как своего рода «топливный датчик», реагирующий на доступность питательных веществ изменением эффективности синтеза белков. Например, при недостатке пищи он снижает активность синтеза. Существует одна пока еще чисто теоретическая гипотеза, согласно которой при общем подавлении продукции белков происходит активация синтеза небольшого количества специфических протеинов, идентификация функций которых, возможно, предоставит нам новую информацию о механизмах старения.
Евгения Рябцева
Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru по материалам Technology Review: Genetic Fountain of Youth.
07.10.2009