Тестостерон против мужского старения: стоит ли?
До недавнего времени такие характерные для пожилых и старых мужчин заболевания, как атеросклероз, гипертония, сахарный диабет, нарушения работы нижних отделов мочевыводящих путей и эректильная дисфункция, считались отдельными болезнями. Однако в последнее время появляется все больше данных, свидетельствующих о том, что эти и другие возрастные заболевания тесно взаимосвязаны и, как правило, сопутствуют снижению уровня тестостерона в стареющем организме. Это указывает на необходимость комплексного подхода к лечению заболеваний пожилых мужчин и включению анализа на уровень тестостерона в плазме крови в соответствующие диагностические протоколы.
Сравнение возрастного и классического гипогонадизма
К симптомам гипогонадизма относятся эректильная дисфункция, накопление жира в области живота, перепады настроения, а также снижение мышечной силы и прочности костной ткани. Обычно заместительная гормональная терапия оказывает выраженные положительные эффекты на состояние молодых пациентов с этим заболеванием. Сопоставление данных о развивающихся у мужчин пожилого возраста сходных симптомах, а также о статистически доказанном снижении уровня тестостерона в пожилом возрасте привело к возникновению терминов «возрастной гипогонадизм» и «возрастной андрогенный дефицит» и предположений, что нормализация уровня тестостерона в кровотоке способна замедлить старение мужского организма. Однако на сегодняшний день не существует достоверных доказательств того, что описанные выше симптомы действительно являются проявлениями дефицита тестостерона. К сожалению, доступные на сегодняшний день данные, касающиеся положительного влияния заместительной терапии тестостероном на состояние здоровья стареющих мужчин, нельзя считать научно доказанными. Причина этого заключается в несовершенстве методов проведения исследований, в результате которых они получены. Исследования подобного рода необходимо проводить двойным слепым методом под контролем плацебо. Кроме того, для оценки результатов необходимо использовать не данные о динамике суррогатных маркеров конкретного заболевания, а конечные клинические исходы. Например, снижается ли риск развития сахарного диабета и сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов, имевших улучшения симптомов метаболического синдрома в результате введения тестостерона? Или – снижает ли повысившаяся в результате гормональной терапии минеральная плотность костей риск развития переломов?
Что значит дефицит тестостерона в пожилом возрасте?
У большого количества здоровых мужчин уровень тестостерона в крови на 5-20% ниже принятых нормальных значений, поэтому очень сложно провести четкую линию между гипогонадным и нормальным статусом организма. Более того, пороговый уровень гормона, при котором у мужчины начинают проявляться симптомы гипогонадизма, очень индивидуален и варьирует от крайне низких значений до величины, превышающей нижнюю границу нормальных показателей для молодых мужчин. Факторы, определяющие этот симптоматический порог, неизвестны, однако, возможно, что важную роль в этом механизме играет генетический полиморфизм андрогенного рецептора, обуславливающий вариации чувствительности тканей к тестостерону. Влияние старения и приобретенных хронических заболеваний на пороговый уровень тестостерона еще совершенно не изучено. В то же время результаты большинства популяционных исследований свидетельствуют о том, что ожирение, различные сопутствующие заболевания и образ жизни оказывают выраженное влияние на уровень тестостерона.
Пороги и дозозависимость андрогенных эффектов
Эмпирические данные, подтверждающие концепцию пороговых значений тестостерона в развитии симптомов гипогонадизма, начали появляться совсем недавно. Кроме того, исследования с участием пожилых мужчин показали, что различным симптомам дефицита тестостерона соответствуют различные пороговые уровни циркулирующего в крови гормона. Так, согласно данным одного из исследований, связанное с уровнем тестостерона снижение либидо и мышечной силы было наиболее выражено при снижении уровня гормона ниже 15 нмоль/л, а развитие депрессии и сахарного диабета 2 типа – при его концентрации в крови ниже 10 нмоль/л. Авторы данной работы поделили пациентов на три группы в соответствии с проявляемыми ими симптомами дефицита тестостерона: психосоматическими жалобами, признаками метаболического синдрома и сексуальными проблемами. Так как пациенты этих групп отличались по целому ряду показателей (содержанию тестостерона в крови, возрасту и индексу массы тела), наблюдаемые симптомы нельзя было однозначно связать с гормональным фоном. Ситуация еще более усложняется мультифакторной природой нарушений, наблюдаемых при снижении уровня тестостерона. Например, причиной эректильной дисфункции, кроме гипогонадизма, могут быть нарушения функционирования артериального эндотелия и нервной системы, а также психологические и другие факторы. А учитывая разногласия по поводу пороговой для развития симптомов гипогонадизма концентрации в плазме крови общего тестостерона (по разным данным – от 7,5 до 12 нмоль/л), диагноз этого заболевания нельзя ставить только на основании результатов анализа гормонального статуса, без комплексного изучения соматических и психологических аспектов. (Общий тестостерон включается в себя свободную форму гормона и комплекс гормона с белком-носителем.)
Диагностика возрастного гипогонадизма
Решение по поводу диагноза возрастного гипогонадизма и назначения гормональной терапии необходимо принимать с большой осторожностью, учитывая при этом взаимную динамику нарастания симптомов и изменения уровня тестестерона в крови пациента. Тестостерон ни в коем случае не является панацеей от всех психологических и соматических проблем, с которыми сталкиваются стареющие мужчины, и его бесконтрольное применение может иметь серьезные отрицательные последствия.
При подозрении на гипогонадизм пациенты должны проходить серьезное физиологическое и биохимическое обследование. У мужчин любого возраста возможны периоды транзиторного снижения уровня тестостерона, которые необходимо исключить с помощью подробного изучения клинической информации и повторной оценки гормонального статуса. Необходимо учитывать и факторы риска развития гипогонадизма, к которым относятся многие хронические заболевания (в том числе диабет, хронические обструктивные заболевания легких, воспалительные заболевания суставов, болезни почек и заболевания, сопутствующие ВИЧ), ожирение, метаболический синдром и гемохроматоз.
Положительные эффекты заместительной терапии тестостероном
Восстановление уровня тестостерона до нормальных значений с помощью заместительной терапии может снижать проявления многих симптомов гипогонадизма у молодых людей. Существуют данные, согласно которым заместительная гормональная терапия оказывает кратковременное положительное влияние и на состояние здоровья пожилых людей, в том числе на их психологическое состояние, сексуальную функцию, массу тела, мышечную силу, эритропоэз, минеральную плотность костной ткани, познавательную функцию и состояние сердечно-сосудистой системы. Ниже приведены основные закономерности, выявленные при изучении влияния заместительной гормональной терапии на состояние здоровья пожилых мужчин.
Метаболический синдром, диабет 2 типа и сердечно-сосудистые заболевания
Многие симптомы метаболического синдрома (ожирение, гипертония, нарушения жирового и углеводного обменов и устойчивость тканей к инсулину) характерны и для гипогонадизма. Низкий уровень тестостерона также ассоциирован с суррогатными маркерами болезней сердечно-сосудистой системы и повышенной смертностью от этих заболеваний. Согласно результатам исследований, введение пожилым мужчинам тестостерона улучшало показатели жирового и углеводного обменов, что, совместно с коррекцией диеты и физическими упражнениями, приводило к нормализации массы тела и уменьшению жировых отложений в области живота.
Низкие уровни тестостерона у мужчин ассоциированы с повышенной вероятностью развития сердечно-сосудистых заболеваний. Однако не существует данных, согласно которым высокий уровень гормона соответствовал бы снижению этого риска. Вполне возможно, что выявленную учеными обратную корреляцию между уровнем тестостерона и тяжестью ишемической болезни сердца можно объяснить сопутствующим накоплением жира в области живота, ассоциированным с повышенным риском возникновения проблем в сердечно-сосудистой системе и развитием нарушений чувствительности тканей к глюкозе и инсулиннезависимого сахарного диабета.
Согласно результатам проведенных на сегодняшний день исследований, введение физиологичных доз тестостерона оказывает положительное либо нейтральное действие на состояние сердечно-сосудистой системы пожилых мужчин. Существуют данные об улучшении функционального состояния сосудистого эндотелия и кровоснабжения миокарда, однако ни в одной из работ не показано влияние терапии на вероятность развития таких заболеваний как инфаркт, инсульт и стенокардия, а также на показатели смертности от них.
Таким образом, несмотря на то, что снижение уровня тестостерона ассоциировано с развитием метаболического синдрома и повышением риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, для изучения влияния заместительной андрогенной терапии на частоту этих заболеваний и обусловленную ими смертность необходимо проведение тщательно спланированных клинических исследований адекватного масштаба и продолжительности.
Минеральная плотность костной ткани
Остеопения, остеопороз и повышенная ломкость костей характерны как для молодых пациентов с гипогонадизмом, так и для стареющих мужчин с нормальным гормональным фоном. При дефиците тестостерона риск переломов увеличивается в два раза. Однако роль возрастного гипогонадизма в повышении риска переломов нуждается в детальном изучении, так же как и долгосрочные эффекты гормональной терапии тестостероном. Тестостерон повышает активность формирующих кость клеток – остеобластов и подавляет активность выполняющих противоположную функцию остеокластов. Есть данные, согласно которым его введение в достаточных дозах повышает плотность костной ткани (однако не обеспечивает достижения нормальных значений) у мужчин всех возрастных категорий, страдающих гипогонадизмом. Однако в целом работы по изучению влияния заместительной терапии тестостероном принесли противоречивые результаты, что можно объяснить недостаточными объемами выборок и продолжительностью наблюдений.
Мышечная масса и сила
Процесс старения сопровождается значительными изменениями в составе тела, характеризующимися увеличение количества жировой ткани и ее перераспределением. Это может приводить к ограничению физических возможностей и повышению смертности. Максимальная мышечная сила пропорциональная массе мышечной ткани независимо от возраста. Тестостерон не только непосредственно стимулирует синтез белков и рост мышечных клеток, но и повышает экспрессию обладающего сходным действием инсулиноподобного фактора роста-1 (IGF-1). Поэтому ассоциированное с возрастом снижение уровня тестостерона может быть одним из факторов, способствующих уменьшению мышечной массы и, соответственно, физической силы.
Результаты большинства проведенных на сегодняшний день работ указывают на то, что введение тестостерона в целом положительно сказывается на состоянии здоровья пожилых мужчин: снижает количество жировой ткани, увеличивает мышечную массу, повышает силу различных групп мышц и в целом улучшает физические возможности. Лишь небольшое количество данных свидетельствует об отсутствии влияния заместительной терапии тестостероном на функциональное состояние мышц. Несмотря на то, что введение тестостерона считается многообещающим подходом к борьбе с возрастной физической слабостью, на современном этапе еще нельзя однозначно говорить о положительном влиянии такого лечения на физическое состояние пожилых мужчин с дефицитом этого гормона.
Повышение полового влечения, сексуальной функции и возможностей
Вероятность развития эректильной дисфункции значительно повышается с возрастом. Для поддержания либидо и обеспечения нормальной эрекции пожилым мужчинам требуется более высокий уровень тестостерона, чем молодым. Однако эректильная дисфункция и/или снижение полового влечения, как при нормальном, так и при сниженном уровне тестостерона, могут быть вызваны другими сопутствующими заболеваниями или принимаемыми медицинскими препаратами.
Введение адекватных доз тестостерона может предотвращать преждевременный отток крови из пещеристых тел полового члена, что является частой причиной эректильной дисфункции в пожилом возрасте. Согласно результатам обзора данных, полученных при проведении рандомизированных клинических исследований, заместительная терапия тестостероном оказывает положительное влияние на сексуальное здоровье пожилых мужчин с дефицитом тестостерона. К положительным эффектам относятся не только повышение самооценки и полового влечения, но и частота половых актов и возникающих во время сна эрекций.
Состояние мочевыводящих путей
Помимо улучшения сексуальной функции терапия тестостероном оказывает положительное влияние на функциональное состояние нижних отделов мочевыводящих путей мужчин с возрастным гипогонадизмом, что проявляется повышением вместимости и эластичности стенки мочевого пузыря и снижением давления его сфинктера при максимальном потоке мочи.
Настроение, энергичность и качество жизни
Мужчины старше 50 лет со сниженным уровнем свободного тестостерона в крови часто жалуются на ухудшение качества жизни, что обычно проявляется симптомами, перекликающимися с симптомами глубокой депрессии, в том числе снижением полового влечения, повышенной тревожностью, утомляемостью и раздражительностью. При изучении влияния заместительной терапии тестостероном на выраженность этих симптомов различные группы исследователей получили различающиеся результаты, варьирующие от значительного повышения качества жизни до отсутствия каких-либо регистрируемых изменений. Причиной этого может быть генетический полиморфизм андрогенных рецепторов, определяющий популяцию мужчин, подверженных развитию депрессии при снижении уровня тестостерона ниже определенного уровня.
Познавательная функция
Возрастное снижение уровня свободного тестостерона является прогностическим фактором ухудшения зрительной и вербальной памяти. Существуют также данные о выраженной взаимосвязи между уровнем тестостерона и рядом аспектов познавательной функции, таких как способность к ориентации в пространстве и математическим расчетам. Однако есть и противоречащие этим наблюдениям данные. Например, у мужчин, проходивших гормональную терапию по поводу лечения рака предстательной железы, подавление синтеза эндогенного тестостерона и блокирование андрогенных рецепторов оказывало положительное влияние на вербальную память, но ухудшало способность ориентироваться в пространстве.
Все проведенные на сегодняшний день клинические исследования влияния заместительной андрогенной терапии на познавательные способности и память задействовали сравнительно небольшие группы пациентов и продолжались относительно недолго. Полученные при этом данные противоречат друг другу в некоторых аспектах, однако в целом они свидетельствуют о том, что гормональная терапия мужчин с гипогонадизмом, в особенности пациентов пожилого возраста, положительно сказывается на их познавательных способностях.
Улучшение симптомов анемии
Известно, что эндогенные андрогены стимулируют образование эритроцитов в костном мозге, увеличивают количество ретикулоцитов и уровень гемоглобина в крови, тогда как кастрация оказывает противоположный эффект. Дефицит тестостерона приводит к снижению уровня гемоглобина на 10-20%, что может быть причиной развития анемии. Для молодых мужчин с гипогонадизмом характерно более низкое, чем для здоровых индивидуумов того же возраста, содержание эритроцитов и гемоглобина в крови. Аналогичное снижение этих показателей может наблюдаться и у здоровых пожилых мужчин.
Безопасность введения тестостерона пожилым мужчинам
Для получения достоверной информации о влиянии заместительной терапии тестостероном на состояние здоровья пожилых мужчин с гипогонадизмом необходимо проведение клинических исследований с участием 5-7 тысяч мужчин, наблюдение над которыми необходимо осуществлять в течение не менее 5-7 лет. Проведение работы такого масштаба достаточно проблематично, поэтому на сегодняшний день для оценки безопасности заместительной андрогенной терапии приходится довольствоваться результатами менее масштабных исследований. Ниже описаны основные побочные эффекты введения тестостерона.
Полицитемия
(хроническое заболевание системы крови, характеризующееся увеличением абсолютного количества эритроцитов, а в ряде случаев также лейкоцитов и тромбоцитов).
У мужчин, не получающих терапию тестостероном, существует нелинейная зависимость между уровнем тестостерона и концентрацией гемоглобина в плазме крови. Тестостерон влияет на эритропоэз посредством нескольких механизмов. Он активизирует синтез эритропоэтина в почках, а также непосредственно стимулирует формирование колоний клеток-предшественников эритроцитов в костном мозге. Результаты целого ряда исследований свидетельствуют о том, что повышение значений гемоглобина и гематокрита (объемного процента эритроцитов относительно цельной крови) и при ведении тестостерона имеет дозозависимый характер. Кроме того, этот эффект более выражен при лечении пожилых пациентов.
Повышенный гематокрит ассоциирован с высоким риском развития инсульта и ишемической болезни сердца. Однако масштабный мета-анализ результатов проведенных под контролем плацебо клинических исследований, в рамках которых пожилым пациентам вводили тестостерон, в целом не выявил взаимосвязи между вызванным гормональной терапией повышением гематокрита и вероятностью развития инсульта и других сердечно-сосудистых заболеваний. Таким образом, полицитемия является контролируемым побочным эффектом введения тестостерона при условии мониторинга уровня гемоглобина и гематокрита и подбора адекватной дозировки гормона.
Функциональное состояние нижних отделов мочевыводящих путей и заболевания предстательной железы
В рамках нескольких работ при наблюдении за состоянием мужчин, получающих заместительную гормональную терапию, не выявлено случаев затруднения мочеиспускания из-за доброкачественной гиперплазии предстательной железы. При этом частота развития таких осложнений, как задержка мочи, в экспериментальных группах была такой же, как в группах контроля.
Несмотря на противоречивость данных отдельных исследований, мета-анализ результатов работ по изучению возможного влияния введения тестостерона на вероятность развития рака предстательной железы также показал отсутствие выраженной взаимосвязи. Однако, согласно его результатам, проходящие гормональную терапию мужчины чаще подвергаются биопсии предстательной железы. То же самое относится и к безопасности введения тестостерона пожилым мужчинам, не имеющим в анамнезе рака предстательной железы. В то же время существуют по крайней мере три публикации, согласно которым у 17 пациентов (суммарно во всех работах), ранее излечившихся от карциномы предстательной железы, введение тестостерона не вызывало повторного возникновения опухоли.
На сегодняшний день считается, что введение тестостерона пожилым мужчинам является целесообразной практикой при условии соблюдения существующих рекомендаций. Этот консенсус основан на мнении экспертов, которые, однако, подчеркивают существующую необходимость проведения долгосрочных исследований безопасности терапии.
Заболевания сердечно-сосудистой системы
Еще десять лет назад специалисты придерживались мнения, что андрогены являются атерогенным фактором, поэтому считалось, что введение тестостерона может повысить риск развития сердечно-сосудистых заболеваний. Несколько работ, проведенных в течение последнего десятилетия, предоставили доказательства того, что тестостерон не является причиной развития заболеваний кровеносной системы. Однако недавние эпидемиологические исследования показали, что низкий уровень тестостерона является прогностическим фактором смертности, а появившиеся в течение последних двух лет многочисленные обзорные работы описывают достоверную взаимосвязь между сниженной концентрацией тестостерона и вероятностью развития заболеваний сердечно-сосудистой системы.
Изучение результатов заместительной терапии тестостероном не выявило развития таких побочных эффектов, как периферические отеки, обострения гипертонии и застойная сердечная недостаточность. Однако, учитывая то, что существующие данные получены в основном при наблюдении сравнительно здоровых пожилых мужчин, при лечении пациентов с хроническими заболеваниями и в целом болезненных индивидуумов необходимо учитывать возможность задержки жидкости в организме.
Внезапная остановка дыхания во сне (апноэ)
Для синдрома обструктивного ночного апноэ характерны храпение и повторяющиеся эпизоды закрытия просвета верхних дыхательных путей, ведущие к снижению уровня кислорода в крови, фрагментации сна и повышенной дневной сонливости. Для этого состояния характерно снижение либидо и (в 10-60% случаев) эректильная дисфункция. Кроме того, оно ассоциировано с повышенным риском гипертонии, аритмии, инфаркта миокарда, инсульта и внезапной смерти. Нередко пациенты с синдромом ночного апноэ страдают ожирением и метаболическим синдромом, который может лежать в основе проблем в сексуальной сфере.
Как правило, у мужчин с синдромом ночного апноэ снижен уровень тестостерона в плазме крови, однако это можно объяснить тучностью и метаболическим синдромом. Крупный мета-анализ результатов проведенных под контролем плацебо испытаний гормональной терапии пожилых мужчин не выявил значимых отличий между частотой встречаемости ночного апноэ в экспериментальной и контрольной группах. Тем не менее, обструктивную болезнь легких у тучных мужчин или активных курильщиков следует рассматривать как относительное противопоказание к проведению гормональной терапии.
Выводы
На сегодняшний день проведено достаточно много исследований, результаты которых свидетельствуют о том, что заместительная гормональная терапия снижает симптомы метаболического синдрома и повышает минеральную плотность костной ткани, настроение и сексуальную функцию у пожилых мужчин со сниженным уровнем тестостерона. Однако лишь несколько из этих работ проведены согласно общепринятым научным стандартам. Кроме того, сопоставление результатов этих работ затруднено отсутствием общепринятых нормальных показателей уровня гормона, используемых для диагностики гипогонадизма. Еще одним препятствием для адекватной интерпретации результатов является выраженный генетический полиморфизм андрогенных рецепторов, из-за которого одни и те же уровни тестостерона могут формировать у разных мужчин совершенно разные гормональные статусы.
Существуют убедительные доказательства того, что тестостерон не является основным фактором, определяющим развитие рака предстательной железы у пожилых мужчин. Поэтому, при условии соблюдения разработанных специалистами протоколов, введение тестостерона пациентам с возрастным гипогонадизмом является достаточно безопасным.
Евгения Рябцева
Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru по материалам Nature: Androgens and male aging: current evidence of safety and efficacy.
26.02.2010