Амилоиды – это не всегда плохо?
Стэнфордские ученые переворачивают догму «амилоид – это плохо» с ног на голову
LifeSciencesToday по материалам Stanford School of Medicine:
Accused of complicity in Alzheimer’s, amyloid proteins may be getting a bad rap, study finds
Амилоиды, образующие скопления неправильно свернутых белков, обнаруживаемые в мозге пациентов, страдающих болезнью Альцгеймера и другими нейродегенеративными заболеваниями, – считаются в нейробиологии ужасно «плохими парнями», нарушающими нормальную функцию нейронов, отвечающих за память и движения, и ученые всего мира потратили не одно десятилетие на то, чтобы научиться блокировать их синтез и накопление в организме человека.
Но ученые Школы медицины Стэнфордского Университета (Stanford University School of Medicine) взяли твердый курс на восстановление репутации этих белков, образующих так называемые амилоидные бляшки. Похоже, они собираются перевернуть с ног на голову всю нейробиологию.
Первое исследование, опубликованное в августе прошлого года, показало, что один из образующих амилоиды белков – бета-амилоид, напрямую связываемый учеными с развитием болезни Альцгеймера, – может обратить вспять симптомы нейродегенеративного заболевания лабораторных мышей, близкого к рассеянному склерозу человека.
Второе исследование (Kurnellas et al., Amyloid Fibrils Composed of Hexameric Peptides Attenuate Neuroinflammation), опубликованное в апреле этого года в журнале Science Translational Medicine, показало, что небольшие фрагменты нескольких амилоид-образующих белков (в том числе известных «преступников» – тау-белка и прионов) тоже могут быстро смягчать симптомы у мышей с этим заболеванием – несмотря на то, что они могут и образуют длинные фибриллы, ранее считавшиеся оказывающими отрицательное воздействие на нейроны.
«Мы установили, что, по крайней мере, при определенных обстоятельствах, амилоидные пептиды реально помогают мозгу», – говорит руководитель исследования Лоренс Стейнмен (Lawrence Steinman), MD, профессор кафедр неврологии и нейробиологии и педиатрии. «Это действительно переворачивает догму «амилоид – это плохо» с ног на голову. Это потребует изменений в фундаментальных представлениях о нейродегенерации и таких заболеваниях, как рассеянный склероз, болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона».
Профессор Стейнмен – известный эксперт в области рассеянного склероза, чьи исследования привели к разработке натализумаба (Тисабри, Tysabri) – мощного лекарственного препарата для лечения этого заболевания.
Взятые вместе, эти два исследования – первый шаг к радикально новой идее о том, что полноразмерные амилоид-образующие белки могут в действительности вырабатываться организмом в качестве защитного, а не разрушительного фактора. В частности, исследование профессора Стейнмена показывает, что эти белки могут функционировать в качестве молекулярных шаперонов, сопровождающих и удаляющих из зоны повреждения специфические молекулы, вовлеченные в развитие воспаления и неадекватных иммунных реакций.
Хотя результаты этих двух исследований можно назвать удивительными, определенные предположения о том, что амилоид-образующие белки играют не только негативную роль, высказывались и в более ранних статьях других ученых. В частности, ингибирование, или нокаут, экспрессии нескольких белков в мышиных моделях рассеянного склероза – путь, который должен блокировать прогресс заболевания, если эти белки действительно являются его причиной, – напротив, приводило к усугублению симптомов.
Нельзя отрицать и тот факт, что эти считающиеся опасными амилоид-образующие молекулы на удивление широко распространены. «Мы знаем, что организм вырабатывает много амилоид-образующих белков в ответ на повреждение», – говорит профессор Стейнмен. «Сомневаюсь, что это делается, чтобы нанести организму еще больший вред. Например, прионный белок присутствует в каждой клетке нашего организма. Какова его функция? Вполне возможно, что любое терапевтическое воздействие, направленное на удаление всех этих белов, может мешать их естественной функции».
Схема образования бета-амилоидных бляшек. (Рис. comerbemateaos100.blogspot.ru)
Понимание того, как образуются амилоиды, требует понимания биологии белков, которые по существу являются цепочками, состоящими из более мелких компонентов – аминокислот, – связанных друг с другом конец в конец. Чтобы выполнять свою функцию в клетке, сразу после образования эти аминокислотные цепочки сворачиваются в определенные трехмерные структуры, соответствующие друг к другу, как ключи и замки.
Неправильно свернутый белок, очевидно, не в состоянии выполнять свои функции и должен быть утилизирован клеточной системой организма, управляющей выведением биохимических отходов. Однако амилоид-образующие белки (которых насчитывается около 20) выводятся плохо, если выводятся вообще. Вместо этого они инициируют цепную реакцию с другими неправильно свернутыми белками, образуя длинные нерастворимые цепочки, называемые фибриллами, которые связываются друг с другом с образованием амилоидных скоплений. Эти сгустки неизменно присутствуют в мозге пациентов с нейродегенеративными заболеваниями, такими как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и рассеянный склероз, но не в мозге здоровых людей.
Хотя амилоидные скопления считается вредными для нервных клеток, точный механизм нанесения этого вреда остается не совсем ясным. Один из возможных вариантов неблагоприятного развития событий может основываться на способности фибрилл образовывать цилиндрические поры, нарушающие целостность клеточной мембраны и упорядоченный поток ионов и молекул, используемых клетками для коммуникации и передачи нервных сигналов. Тем не менее, само их присутствие свидетельствует для многих врачей о диагнозе нейродегенерации. До недавнего времени к числу таких врачей относился и профессор Стейнмен.
«Мы начали это исследование, потому что такие молекулы присутствуют в мозге людей с рассеянным склерозом», – говорит Стейнмен. «Мы рассчитывали показать, что присутствие бета-амилоида усугубляет состояние лабораторных животных. Вместо этого мы увидели, что он приносят большую пользу».
Заинтригованные результатами своего первого исследования, ученые проверили эффект небольших, состоящих из шести аминокислот, фрагментов нескольких амилоид-образующих белков, в том числе бета-амилоида, с примерно одинаковой трехмерной структурой. Они установили, что почти все эти крошечные белковые молекулы, или гексамеры, тоже могли временно обращать вспять симптомы рассеянного склероза у мышей (после прекращения лечение признаки заболевания появлялись у животных в течение нескольких дней).
Исследователи заметили, что лечебный эффект гексамеров был связан с их способностью образовывать фибриллы, похожие на их более длинные родительские молекулы, но не идентичные им. Например, эти упрощенные гексамерные фибриллы образуются и распадаются легче, чем состоящие из целых белков. Кроме того, они, как представляется, не могут образовывать цилиндрические поры, способные повреждать клеточные мембраны. Наконец, фибриллы из гексамеров, по-видимому, ингибируют образование фибрилл из полноразмерных белков – возможно, за счет блокирования, или неспособности стимулировать, цепную реакцию, инициирующую образование фибрилл.
Смешав образующие фибриллы гексамеры с плазмой крови трех человек с рассеянным склерозом, исследователи обнаружили, что фибриллы связывают и удаляют из раствора многие потенциально опасные молекулы, вовлеченные в развитие воспаления и иммунного ответа.
«Эти гексамерные фибриллы, как представляется, работают на удаление опасных химических веществ из зоны повреждения», – считает профессор Стейнмен.
Ученые планируют продолжить использование небольших гексамеров в качестве средства терапии нейродегенеративных заболеваний, таких как рассеянный склероз. Необходимы дальнейшие исследования, но профессор Стейнмен полон надежд.
«Уроки, полученные нами в ходе изучения амилоид-образующих белков при рассеянном склерозе, могут быть полезны для лечения инсульта и травм мозга, а также болезни Альцгеймера», – говорит он. «Мы получаем информацию о том, как сегодняшние терапевтические подходы могут влиять на организм, и начинает понимать нюансы, необходимые для разработки успешных методов лечения. Хотя на это и потребуется время, мы решительно настроены на то, чтобы как можно быстрее перенести наши многообещающие результаты из лаборатории в клинику».
Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru
23.04.2013