Антионкогены, старение и антистарение: чем больше мы знаем…
Физиологическое старение клетки – это состояние необратимого прекращения роста, индуцируемое различными факторами. Эффекторами физиологического старения культивируемых клеток являются два белка, известных благодаря своей способности подавлять опухолевый рост: p16Ink4a – ингибитор циклинзависимой киназы, при определенной концентрации блокирующий переход клетки из состояния покоя в фазу деления, и p19Arf – активатор «стража генома», гена р53, белок которого регулирует транскрипцию ряда генов, в т.ч. генов контроля клеточного цикла и жизнеспособности клеток.
Во многих тканях уровень экспрессии этих белков повышается по мере старения организма. Этот факт послужил основой теории, согласно которой индукция синтеза этих белков стимулирует физиологическое старение клеток и старение всего организма. Однако доказательство этой гипотезы оказалось очень сложной задачей, т.к. трансгенные мыши, не имеющие хотя бы одного из этих генов, умирают от рака задолго до проявления симптомов ассоциированных с возрастом патологий.
Ученые клиники Майо (Рочестер, штат Миннесота), работающие под руководством доктора Яна ван Дойрзена (Jan M. van Deursen), предложили решить эту проблему путем использования мутантных мышей, для организма которых характерен аномально низкий уровень белка BubR1, необходимого для нормального деления клеток. У таких мышей происходит преждевременное разделение сестринских хромосом при митозе, что приводит к преждевременному старению организма, проявляющемуся множеством изменений в различных органах и тканях. Это, а также тот факт, что по мере естественного старения организма многие ткани мышей демонстрируют значительное снижение экспрессии белка p16, указывает на возможную роль гена BubR1 в процессах естественного старения. В экспериментах на мышах авторы продемонстрировали, что в ответ на недостаток белка BubR1 в определенных тканях повышается экспрессия белковых продуктов р16 и р19. В тоже время, эксперименты на дополнительно модифицированных животных, не имеющих одного из генов (р16 или р19), показали, что белок р16 является эффектором физиологического старения клеток и старения всего организма, а белок р19 подавляет эти процессы.
На основе полученных данных исследователи утверждают, что клеточный стресс, связанный с недостаточностью белка BubR1, вызывает повышение уровня белка р16 и усугубляет симптомы преждевременного старения, что свидетельствует об участии BubR1 в процессах естественного старения. Интересен тот факт, что в жировой и мышечной тканях, особенно подверженных р16-ассоциированному старению при низких уровнях BubR1, в отсутствие р16 наблюдается повышенное количество делящихся клеток и низкая экспрессия белков-маркеров физиологического старения. Это наблюдение указывает на то, что роль р16 в процессах старения обусловлена накоплением неспособных к делению клеток.
Наряду с повышением уровня белка р16, недостаток белка BubR1 индуцирует повышение экспрессии белка р19 в тканях мышей. Однако его инактивация, напротив, ускоряет процессы старения. Это противоречит мнению о том, что белок р19 является эффектором физиологического старения клеточных культур, однако соответствует недавно опубликованным данным, согласно которым, мыши, имеющие дополнительные копии генов р19 и р53, медленнее стареют и живут значительно дольше обычных животных. Мышечная и жировая ткань трансгенных животных, не имеющих гена р19, содержит большое количество неделящихся клеток по сравнению с тканями животных с функциональным геном р19. Авторы считают, что предотвращающие старение клеток эффекты гена р19 по крайней мере частично обусловлены отрицательной регуляцией экспрессии гена р16. Это подтверждает тот факт, что инактивация р19 приводила к повышению экспрессии р16 в скелетных мышцах, жировой ткани и тканях глаза, подверженных преждевременному старению и характеризующихся высоким уровнем р19.
Несмотря на то, что инактивация гена р16 значительно откладывает проявление отдельных симптомов старения у трансгенных мышей с низким уровнем белка BubR1, оно не устраняет их полностью. Более того, инактивация этого гена практически не оказывает влияния на ряд симптомов, что свидетельствует о существовании помимо р16 других эффекторов старения, индуцируемых дефицитом BubR1.
Статья Darren J. Baker et al. «Opposing roles for p16Ink4a and p19Arf in senescence and ageing caused by BubR1 insufficiency» опубликована в Nature Cell Biology.
Портал «Вечная молодость» www.vechnayamolodost.ru по материалам Клиники Майо
11.06.2008