Подписаться на новости
  • Сенатор
  • ООО "Ай Вао"
  • vsh25
  • mmif-2019
  • Vitacoin

Генетика старения

Обзор опубликованных в 2009 году исследовательских статей, которые внесли или внесут значительный вклад в изучение старения – часть 8.

Многочисленные опубликованные в 2009 году работы значительно расширили область наших знаний о роли сиртуинов [35], опосредованному TOR сигнальном механизме [59, 60] и факторах стресс-реакции HSF-1 и DAF-16 [61] в процессе старения. Особенно важно то, что удаление гена, кодирующего рибосомальную S6-киназу-1 (S6K1), и устранение протеинкиназы А увеличивает продолжительность жизни мышей [62, 63], тогда как ген, кодирующий белок, связывающий фактор инициации трансляции эукариотов 4Е (4E-BP), оказался необходимым для увеличения продолжительности жизни мух-дрозофил в условиях низкокалорийной диеты [29]. Более того, было показано, что белок 4E-BP является компонентом «нижней» части опосредуемого TOR сигнального механизма, модулирующим старение сердечной ткани мух-дрозофил [64]. И, наконец, продемонстрировано, что SIRT6 играет критическую роль в восстановлении двухцепочечных разрывов ДНК [65].

В 2009 году Кеньон и его коллеги продвинулись дальше в понимании механизмов, лежащих в основе сделанных ими ранее наблюдений (Hsin and Kenyon, Nature, 1999, 399:362-6), согласно которым старение сомы (тела, за исключением половых клеток) червей C.elegans и мух-дрозофил происходит под влиянием гаметоцитов (клеток, дающих начало половым клеткам): удаление гаметоцитов замедляет процесс старения и увеличивает продолжительность жизни. В 2009 году были опубликованы данные, согласно которым ключевая роль в этом процессе принадлежит фактору элонгации трансляции TCER-1, существование которого было предсказано ранее [66]. При удалении гаметоцитов происходит повышение уровня TCER-1 в соматических тканях. Этого повышения достаточно для запуска основных событий «нижней» части сигнального каскада, так как гиперэкспрессия белка tcer-1 увеличивает продолжительность жизни нормальных животных с неизмененной репродуктивной системой. Интересно, что TCER-1 специфично связывает активность широко распространенного фактора транскрипции DAF-16/FOXO с сигналами долголетия, формируемыми репродуктивными тканями [66]. У мышей Foxo1 обеспечивает интеграцию опосредованного инсулином сигнального механизма и функционирования митохондрий, при этом ингибирование Foxo1 может улучшать метаболизм печени при резистентности к инсулину и метаболическом синдроме [67].

В более ранней работе Уиллкокс и др. (PNAS 2008, 105: 13987) установили, что для генетической вариабельности гена FOXO3A характерна выраженная взаимосвязь с долголетием человека. Отличающиеся долгожительством мужчины также продемонстрировали несколько дополнительных фенотипов, связанных со здоровым старением, в том числе низкую вероятность развития рака и заболеваний сердечно-сосудистой системы, а также высокие уровни физической и познавательной активности. У таких мужчин также наблюдались более высокие показатели чувствительности к инсулину, ассоциированные с гомозиготностью генотипа FOXO3A GG. В подтверждение наблюдения Уиллкокса, в 2009 году была опубликована целая серия работ, результаты которых продемонстрировали существование взаимосвязи между единичными нуклеотидными полиморфизмами (снипами) гена FoxO3A и исключительной продолжительностью жизни определенных популяций, проживающих в Японии, Германии, Америке, Италии и Китае [68-71].

Было также опубликовано несколько интересных работ, посвященных сложной роли белка р53 в механизмах долголетия. У мух-дрозофил р53 оказывал специфичные для стадии развития и пола эффекты на продолжительность взрослой жизни, что свидетельствует о половой антагонистической плейотропии [72, 73]. Более того, существование ассоциации между снипами генов, участвующих в реализации опосредуемого р53 сигнального механизма, и фертильностью человека указывает на то, что р53 регулирует эффективность репродуктивной функции человека. Эти результаты предоставляют правдоподобное объяснение того, что давление отбора способствует сохранению определенных аллелей р53, а также указывают на то, что эти аллели являются наглядным примером антагонистической плейотропии [74].

Интересно то, что снипы гена р21 коррелируют с продолжительностью жизни в итальянской популяции [75]. В нескольких работах продемонстрирована важная роль р53 в поддержании физического состояния тканей, посредством вносимого им вклада в предотвращение мобилизации стволовых клеток, несущих необратимые повреждения ДНК (например, имеющих аномально функционирующие теломеры) [76, 77]. Однако фенотипически результат зависит от типа ткани и ситуации. Удаление гена р53 в клетках эпидермиса обеспечило возможность функционирования органов и физическое здоровье новорожденных мышей с аномально функционирующими теломерами [76]. И, напротив, удаление р53 в клетках кишечного эпителия стареющих мышей с аномально функционирующими теломерами ускорило разрушение ткани и уменьшило продолжительность жизни [77]. Последний фенотип был ассоциирован с аномальным выживанием клонов стволовых клеток с нестабильными хромосомами, ведущим к нарушениям дифференцировки и р53-независимому апоптозу. Судя по всему, ограничение выживания стволовых клеток с нестабильными хромосомами является ключевым компонентом известной функции р53, заключающейся в подавлении опухолевого роста. Было также показано, что относящийся к семейству р53 белок TAp63 необходим для поддержания функционирования клеток-предшественников эпидермиса и дермы, а также то, что в его отсутствие данные клетки-предшественники вступают в фазу физиологического старения, что ведет к преждевременному старению кожи [78].

Модельные системы продолжают помогать исследователям углублять понимание генетики долголетия. Ген WRN, дефект которого вызывает характеризующий преждевременным старением синдром Вернера, кодирует белок, одновременно обладающий хеликазной и экзонуклеазной активностью [79]. Для выяснения его генетических функций была протестирована способность человеческого WRN устранять симптомы, характерные для sgs1-ассоциированных фенотипов. Было показано, что WRN на генетическом уровне взаимодействует с топоизомеразой-3 и устраняет симптомы медленно растущего фенотипа sgs1 top3. Хеликазная, но не экзонуклеазная активность WRN на генетическом уровне необходима для восстановления ассоциированного с top3 фенотипа роста, что свидетельствует о разделении функций разных типов каталитической активности WRN. При наличии мутаций top3 раскручивание цепочки ДНК хеликазой WRN может оказать пагубное влияние на рост клеток и гомеостаз генома [80].

В 2009 году были опубликованы результаты нескольких исследований, посвященных изучению генетики старения инсулинпродуцирующих бета-клеток поджелудочной железы человека и мышей [81-83]. Ассоциированная со старением утрата бета-клетками способности к делению вносит свой вклад в возрастное повышение вероятности развития диабета 2 типа. Результаты более ранней работы показали, что супрессор опухолевого роста p16INK4a вызывает связанное с возрастом снижение уровня репликации бета-клеток. В 2009 году были опубликованы данные, согласно которым у стареющих мышей и человека наблюдается утрата осуществляемого белками группы поликомб (PcG) механизма подавления p16INK4a, опосредованная гистонметилтрансферазой EZH2 [82]. Удаление EZH2 в соматических клетках мышей приводило к утрате бета-клетками способности к делению и развитию диабета, причем эти эффекты можно было устранить одновременным удалением p16INK4a и Arf.

Данная работа выявила взаимосвязь между связанными со старением нарушениями архитектуры хроматина и экспрессией молекул, обладающих антипролиферативным действием. Бхушан (Bhushan) с соавт. также идентифицировали сходный механизм регуляции экспрессии p16INK4a в процессе старения, опосредуемый белком Bmi-1, относящимся к семейству поликомб, функция которого заключается в совместном с EZH2 подавлении экспрессии p16INK4a [81]. И, в заключение, было показано, что в стареющих бета-клетках p38MAPK активирует p16INK4a, что указывает на возможность существования фармакологического подхода к регулированию процесса старения этой ткани [83].

Продолжение: Аутофагия и старение.

Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru

28.09.2011

Читать статьи по темам:

геномика продление жизни теории старения Версия для печати
Ошибка в тексте?
Выдели ее и нажми ctrl + enter
назад

Читать также:

Персонализированная медицина: от мечты к реальности

Книга Ф.Коллинза «Язык жизни: ДНК и революция в персонализированной медицине» полна оптимизма, но не предлагает читателю плана претворения в жизнь предоставляемых персонализированной медициной преимуществ.

читать

Взрослые стволовые клетки можно омолодить!

Процесс старения взрослых стволовых клеток, ответственных за регенерацию изношенных или поврежденных тканей, может быть повернут вспять. Возможно, это открытие приведет к разработке методов лечения целого ряда возрастных болезней.

читать

Синтетические гены стремительно дешевеют

По прогнозам экспертов, за ближайшие пять лет стоимость получения одного нуклеотида должна достигнуть значения €0.3-0.5 при сохранении темпов развития индустрии синтетической геномики.

читать

43th European Human Genetics Conference глазами участника

43-я ежегодная конференция по генетике человека (ESHG 2011) проходила в Амстердаме с 28 мая по 31 мая 2011 года.

читать

Компьютерные микробы

По мнению исследователей, возможно, стоит говорить, что мы имеем дело с абсолютно новым типом «информационной инфекции».

читать

Уйба сдаст ДНК спортсменов в банк

В 2010-2011 гг. мы провели генотипирование 1500 членов сборной России – сказал Уйба. Он сообщил также, что в 2011 году будет создан единый депозитарий персональных генетических и метаболических данных спортсменов с банком ДНК.

читать