Можно ли запрограммировать старение (1)
Can aging be programmed? A critical literature review
Axel Kowald and Thomas B. L. Kirkwood, Aging Cell, 2016
Перевод Евгении Рябцевой
Введение
Эволюция процесса старения уже давно остается биологической загадкой, так как эволюция признака, не приносящего индивидууму очевидных преимуществ, плохо поддается объяснению. Более 60 лет назад Медавар (Medawar) осознал, что сила естественного отбора угасает с увеличением хронологического возраста из-за неизбежных рисков, связанных с воздействием окружающей среды. Это легло в основу общепризнанной теории, согласно которой старение является следствием угасания давления отбора, направленного на бесконечное поддержание физиологических функций живых существ. Однако в последние годы появился ряд статей, указывающих на существование специфичных генов старения, то есть на то, что процесс старения генетически запрограммирован. Если это предположение верно, оно имеет большое значение для экспериментов, посвященных изучению и отсрочке старения. Поэтому авторы данной статьи детально проанализировали различные специфичные предположения, согласно которым старение должно быть запрограммировано. Оказалось, что ни одно из них не выдерживает тщательной проверки своих допущений или результатов моделирования. Теории незапрограммированного старения, основывающиеся на видении Медавара (впоследствии переработанном Гамильтоном (Hamilton) и Чарльзвортом (Charlesworth), до сих пор остаются лучшим объяснением эволюции процесса старения. Авторы надеются, что данный анализ поможет прояснить проблемы, ассоциированные с идеей запрограммированного старения.
Многих людей, впервые задумывающихся над вопросом «почему и как происходит старение?», естественным образом привлекает идея генетической программы. Согласно этой идее, старение необходимо либо для предотвращения перенаселения ареала обитания вида, либо для стимуляции эволюционных изменений путем ускорения смены поколений. Идея, согласно которой старение является запрограммированным свойством, положительно влияющим на выживание вида, впервые была сформулирована Вайсманом (Weismann, 1891), однако в настоящее время признается в целом неверной, так как за ее основу взят групповой отбор, обычно гораздо более слабый, чем отбор, действующий на индивидуальном уровне. Помимо этого она является цикличной, так как допускает, что неподверженные старению пожилые особи в целом «изнашиваются».
Вместо теории запрограммированного старения объяснение причин старения в последнее время принято выбирать между трех идей, основывающихся на принципе, согласно которому для итеропарных видов (размножающихся многократно в отличие от видов, воспроизводящихся один раз в жизни и погибающих вскоре после этого) давление естественного отбора угасает на протяжении взрослой жизни. Это угасание происходит потому, что по мере увеличения возраста происходит прогрессивное уменьшение сохраняющейся доли от общего потенциального репродуктивного выхода, на которую селекция может воздействовать с целью отделения более жизнеспособных генотипов от менее жизнеспособных.
Согласно теории накопления мутаций, предложенной Медаваром в 1952 году, с течением эволюционного времени происходит непрерывное накопление губительных мутаций, экспрессирующихся только после определенного возраста. Естественный отбор в целом способствует устранению губительных генов, однако его давление ослабевает с возрастом, при этом на фоне постоянного появления новых мутаций формируется баланс между мутациями и отбором, который (для доминантных мутаций) описывается как µ/s, где µ – это скорость появления мутаций, а s – неблагоприятный с точки зрения отбора признак.
Согласно теории антагонистической плейотропии, ген, имеющий положительное влияние в раннем возрасте, но пагубно действующий на поздних этапах жизни, может оказывать полезный результирующий эффект и поэтому подвергаться активному положительному отбору. Возможными примерами антагонистических эффектов является высокий уровень тестостерона, что хорошо для усиленной репродукции, но может повышать риск развития рака предстательной железы на более поздних этапах жизни, или деактивация теломеразы, предотвращающая развитие рака, при этом одновременно приводящая к вступлению клеток в фазу физиологического старения.
Теория одноразовой сомы описывает оптимизацию распределения ресурсов между поддержанием жизнеспособности с одной стороны и другими процессами, как рост и репродукция, с другой стороны. Организм, инвестирующий бОльшую часть своего энергетического бюджета в предотвращение накопления повреждений своих белков, клеток и органов, будет отличаться более медленной скоростью старения, однако в его распоряжении будет меньше ресурсов, которые можно затратить на рост и репродукцию, и наоборот. Математические модели данной концепции демонстрируют, что оптимальное вложение в поддержание жизнеспособности (максимизирующая жизнеспособность) всегда ниже фракции, необходимой для предотвращения старения.
Одним из аргументов против запрограммированного старения было общепринятое на протяжении продолжительного времени мнение, согласно которому в дикой природе лишь незначительная часть популяции выживает достаточно долго для того, чтобы умереть от возрастных причин. Отсутствие значительной роли физиологического старения в дикой природе свидетельствовало бы против эволюции запрограммированного старения как за счет устранения любого потенциального преимущества активного уничтожения состарившихся особей (что в нормальных условиях не было бы заметно), так и за счет снижения очевидности того, каким образом могла возникнуть программа, движущая процесс, которому в целом не придается значения.
Однако недавние полевые исследования предоставили убедительные свидетельства в пользу того, что старение представляет собой феномен, который можно наблюдать и в диких популяциях широкого спектра видов. Очевидно, что редкость наблюдения старения в живой природе никогда не могла быть безоговорочной, так как даже для незапрограммированных теорий сложный арсенал механизмов обеспечения долголетия мог сформироваться только в случае недостаточности возрастной смертности в живой природе для создания необходимого давления отбора. Это был бы особый случай эволюции увеличенного долголетия, которое, как принято считать, часто является результатом адаптаций, направленных на снижение смертности от внешних причин (например, за счет появления способности к полетам у птиц и летучих мышей), что оставило бы популяции подверженными усиленному истощению под действием внутренних причин (физиологическому старению) до появления вторичных адаптаций, повышающих вероятность долголетия. Однако новый взгляд на то, что старение широко распространено в живой природе, ослабил силу одного из традиционных аргументов против запрограммированного старения, сохраняя его теоретическую возможность. Поэтому наиболее важно проанализировать специфичные версии теорий запрограммированного старения и объяснить причины их несостоятельности.
Это обсуждение не только интересно с теоретической точки зрения, но и имеет практическое применение для проведения определенного типа экспериментов, целью которых является изучение механистических основ старения. Если бы генетическая программа старения существовала, существовали бы и гены, со специфическими функциями, нарушающими функционирование организма и таким образом состаривающие его. В таких условиях можно было бы планировать эксперименты по идентификации и ингибированию этих генов и, соответственно, модификации и даже предотвращения процесса старения. Однако если старение не запрограммировано, ситуация полностью изменяется. Поиск генов, активно вызывающих старение, был бы пустой тратой усилий, помимо этого было бы слишком просто неправильно интерпретировать происходящие по мере старения изменения генной экспрессии как первичные движущие механизмы возникновения фенотипа физиологического старения, а не вторичные реакции (например, реакции на молекулярные и клеточные дефекты). Бесспорно, гены оказывают влияние на долголетие, однако природа соответствующих генов должна значительно отличаться в зависимости от того, запрограммировано старение или нет.
Несмотря на убедительные аргументы в пользу того, что старение не запрограммировано, до сих пор предпринимаются попытки сформулировать теорию запрограммированного старения, имеющую убедительное подтверждение в форме количественных моделей. Важно серьезно относиться к подобным заявлениям, так как протест против общепринятого мнения является путем, часто ведущим к научному прогрессу. Однако также важно помнить, что подобные заявления следует рассматривать очень внимательно, так как аналогичные усилия необходимо прикладывать к проверке точности и достоверности как модели, так и эксперимента. В данной статье проведен критический анализ моделей, предложенных для поддержки теорий запрограммированного старения. В каждом случае авторы идентифицировали серьезные недостатки, подвергающие сомнению выводы, сделанные разработчиками этих моделей. Анализ показал, что рассматриваемые модели основывались преимущественно на методах имитационного моделирования, а не на методах математического анализа. Тогда как преимуществом аналитических (математических) моделей в целом является прозрачность, они малоприменимы в случаях, когда анализируемый феномен зависит от таких параметров, как пространственные эффекты, являющиеся краеугольным камнем ряда заявлений в пользу теории запрограммированного старения. Поэтому большая часть данного исследования основана на компьютерных симуляциях теоретических моделей, так как модели необходимо было оценивать внутри их собственных рамок. Авторы считают, что доступ к необходимому программному коду важен для воспроизведения симуляций и поиска предпосылок, четких упоминаний которых может не быть в публикациях. Поэтому исходный код, а также рабочие версии программ доступны в виде дополнительного материала (Data S1–S6 в оригинале статьи).
Продолжение: Регулируемость продолжительности жизни
Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru
31.10.2016