Вопрос жизни и смерти

ДВЕНАДЦАТЬ ЗАГАДОК СТАРЕНИЯ
«В мире науки» № 7-2009

Сегодня наука еще не может четко ответить на вопросы, что такое старение, чем оно вызвано, каковы его механизмы и как его предотвратить. Но эксперименты последних лет позволяют нам больше узнать об этом явлении. Фонд «Наука за продление жизни» обратился к известным ученым, работающим в разных областях биологии, с просьбой ответить на принципиальные вопросы, касающиеся старения. Впервые ученые пытаются выработать единую точку зрения на этот процесс.

Участники дискуссии:
Дэвид Гемс (David Gems), специалист по биологии старения, Институт здорового старения Лондонского университетского колледжа, Великобритания
Обри ди Грей (Aubrey de Grey), научный руководитель Фонда Мафусаила и программы SENS, Великобритания
Денис Нобл (Denis Noble), профессор системной биологии, руководитель программы «Физиом», Оксфорд, Великобритания
Евгений Ильич Маевский, заместитель директора Института теоретической и экспериментальной биофизики РАН
Алексей Александрович Москалев, руководитель группы молекулярной радиобиологии Института биологии Коми Научного центра РАН
Федор Федорович Северин, заведующий лабораторией изучения запрограммированной смерти микроорганизмов НИИ физико-химической биологии им. Белозерского МГУ
Максим Владимирович Скулачев, директор Центра митоинженерии МГУ

– Почему организм подвергается прогрессирующему и необратимому сокращению физиологических функций именно в последней части своей жизни?

Обри ди Грей:
– Многие из наших нормальных метаболических процессов, благодаря которым мы живем так долго, имеют накапливающиеся побочные эффекты, такие как, например, потеря клеток или образование неперевариваемых молекул. Но для того чтобы в организме накопилось достаточно «повреждений», и чтобы они нанесли какой-либо вред, необходимо время. В конце концов повреждений становится столько, что физиологические функции ухудшаются».

Алексей Москалев:
– Во-первых, процессы повреждения структур и их восстановления противостоят друг другу уже на стадии зиготы, и даже раньше – в гаметах родителей. Но любая защита имеет КПД, отличный от 100%, поэтому повреждения накапливаются. Во-вторых, уже на ранних эмбриональных стадиях соматические клетки выбирают два пути – стать бессмертными стволовыми клетками (иметь активную теломеразу, сегрегировать повреждения, эффективно поддерживать целостность ДНК, быть устойчивыми к апоптозу), либо дифференцироваться и выполнять специализированные функции, но при этом стать смертными. До тех пор пока первые эффективно создают замену вторым, организм остается относительно здоровым. Однако чем больше пролиферативных стрессов (необходимость быстро делиться) испытывают в течение жизни стволовые клетки, тем быстрее, несмотря на свою усиленную защиту, они накапливают ошибки и истощаются. Гипотетически может иметь место такой процесс: в условиях жесткого стресса «иммортальные» стволовые клетки преимущественно образуют дифференцирующиеся клетки, «забывая» пополнять собственную популяцию. С другой стороны, «региональные» стволовые клетки существуют в особом микроокружении – «нише», которая при помощи ростовых факторов сигнализирует стволовой клетке, с какой скоростью и какие дифференцированные клетки давать. Ниша представлена дифференцированными клетками, которые подвержены клеточному старению. Как нам уже известно, стареющие клетки выделяют цитокины воспаления. Таким образом, стволовые клетки с возрастом начинают испытывать влияние «стареющих» ниш, т.е. они перестают пополняться, неправильно дифференцируются, либо начинают безудержно делиться, что приводит либо к подавлению регенерации тканей, либо к гиперпролиферации и онкогенезу. В-третьих, клеточное старение и нарушение регенерации затрагивают функциональность нейроэндокринных центров (гипоталамус и др.), которые обеспечивают надлежащие уровни гормонов, регулирующих метаболизм, функционирование стволовых ниш и активность самих стволовых клеток. В результате наше старение обусловлено нарушением равновесия на четырех уровнях – метаболизма, стрессоустойчивости, регенерации и нейроэндокринной регуляции.

Евгений Маевский:
– Смена функций – уменьшение одних и появление других – постоянный процесс. Например, при рождении человека сходит на нет синтез фетального гемоглобина, и вместо него запускается программа синтеза гемоглобина взрослых. Это обусловлено тем, что изменяются условия оксигенации при переходе от внутриутробной жизни к жизни вне плацентарной защиты. Меняются констелляции – наборы и активности ферментов пищеварительного тракта – при изменении характера питания: одни ферменты перестают синтезироваться, другие появляются. И таких примеров множество. Это не столько старение, сколько онтогенетическое и адаптивное развитие, приспособление к изменяющимся условиям внешней и внутренней среды. Хотя износ ресурса (пока далеко не ясно в каждом случае, что это такое) происходит всегда. Износ особенно велик, если процессы восстановления значительно уступают интенсивности нагрузок на конкретный аппарат. Окончательного ответа нет. Хотя здесь существенна роль и метаболических, и генетических факторов, и набора стволовых клеток как генераторов восстановления, и многого другого.

Максим Скулачев:
– Это не так. Многие высшие организмы в последней части своей жизни только наращивают мощь своих функций, а потом резко умирают по той или иной причине. Наши эксперименты это показали.

Дэвид Гемс:
– На этот вопрос можно ответить двояко. Во-первых, с эволюционной точки зрения: старение – результат уменьшения силы естественного отбора, когда в конце жизни функции многих генов ослабевают. Такое происходит потому, что вероятность произвести потомство в пожилом возрасте падает, особенно из-за повышенного риска смерти. Следовательно, в конце жизни аккумулируются вредные эффекты, которые вызывают старение. С этой точки зрения, старение – форма позднего генетического заболевания, которому подвержено все человечество. А вот другой аспект – биологические механизмы, лежащие в основе старения, – остается неясным, хотя существует множество версий. Самая вероятная такова: старение – результат накопления повреждений, особенно на молекулярном уровне – белков, жиров и ДНК.

Федор Северин:
– Это часть программы индивидуального развития, которая направлена на повышение динамичности популяции.

– Почему ожидаемая продолжительность жизни или скорость старения различаются внутри одного вида и между видами?

Обри ди Грей:
– Потому что разные виды – и, в меньшей степени, различные индивиды одного вида – имеют различные характеристики встроенных «механизмов антистарения». Виды, живущие дольше, автоматически чинят более высокие доли повреждений, продуцируемых их метаболизмом.

Алексей Москалев:
– Межвидовые различия могут объясняться скоростью метаболизма и эффективностью систем ответа организма на стресс и регенерации. Причины внутривидовой изменчивости – полиморфизм генов, отвечающих за метаболизм, стрессоустойчивость, регенерацию и нейроэндокринную регуляцию, а также особенности экологической среды индивидуума и стохастические факторы.

Денис Нобл:
– Все биологические процессы стохастичны, поэтому мы предполагаем вариации даже внутри одного вида. Возможно, разные виды имеют разные скорости достижения репродуктивного возраста. Здесь может быть баланс – с одной стороны, быстрая репродукция и короткая продолжительность жизни могут способствовать адаптации к новым условиям, с другой стороны, сложным организмам нужно больше времени для развития. Взаимодействие этих факторов с эволюционной точки зрения определяет различную продолжительность жизни.

Максим Скулачев:
– Практически любые признаки организмов варьируют внутри одного вида или между видами.

Евгений Маевский:
– Этому факту есть масса объяснений. Процитирую Азимова: «Человек есть то, что в нем заложено, и обстоятельства». Во-первых, весьма существенные факторы – доступность и качество пищи. Во-вторых, что, возможно, более важно, – генотип. И, наконец, условия обитания, воспитания, вероятность встречи с инфекцией, травмы и т.п. Еще в большей мере организм и его составные части изнашиваются от их «неупотребления». Всем известны случаи атрофии мышц, потери остроты зрения при закрывании одного глаза на длительный срок. Отсутствие нагрузки на ткани даже более губительно, чем работа на износ. Рациональное соотношение (знать бы, каково оно!) интенсивности, продолжительности, разнообразия нагрузок, а также восстановление функций – ключевая проблема реабилитологии здоровых людей и, возможно, увеличения продолжительности их активной жизни.

Дэвид Гемс:
– На старение очень сильно влияют и генотип, и воздействие среды. Отклонения и вариации обоих факторов приводят к тому, что процессы старения протекают по-разному. Факторы среды играют большую роль в вариабельности внутри видов, в том числе и у людей, но в то же время многие различия в протекании процесса старения у людей происходят из-за генетических вариаций. С эволюционной точки зрения различия между разными видами в скорости протекания процессов старения во многом отражают разные уровни смертности от внешних причин. Например, летучие мыши живут гораздо дольше наземных млекопитающих того же размера – скорее всего потому, что их способность летать уменьшает риск смерти от внешних причин, и в первую очередь – благодаря способности укрываться от хищников. Это приводит к высокой репродукции в более поздние годы жизни, и, как следствие, естественный отбор на поздних сроках жизни работает против генов с вредоносными эффектами, что, возможно, приводит к замедленному старению.

Федор Северин:
– Оптимальная продолжительность жизни (с точки зрения популяции) зависит от продолжительности и нюансов протекания классического онтогенеза, а также от степени жесткости давления естественного отбора на популяцию и внутривидового отбора. Эти параметры могут различаться как между видами, так и между популяциями организмов одного вида.

– Почему экспериментальные воздействия, такие как ограничение калорийности питания, замедляют начало многих возрастных изменений и увеличивают среднюю и максимальную продолжительность жизни животных?

Обри ди Грей:
– Потому что эволюция открыла такую закономерность: полезнее менять соотношение ресурсов между репродукцией и простым поддержанием жизнедеятельности организма в зависимости от наличия питательных веществ. Отдавать приоритет репродукции, когда много еды, и поддержанию организма (и задержке старения) при недостатке. В среднем организмы, которые склонны так отвечать на недостаток питательных веществ, имеют потомство, обладающее более выраженной способностью к выживанию.

Алексей Москалев:
– Снижение количества получаемой пищи до определенного порога (до 30% от желаемого), – особенно это касается белкового компонента, – представляет собой умеренный стресс, стимулирующий системы стрессоустойчивости и повышающий эффективность метаболизма. Система переходит на более высокий уровень защиты от спонтанных экзогенных и эндогенных стрессов, что замедляет процессы старения.

Максим Скулачев:
– Боюсь, что множественное число здесь не очень уместно. А что кроме низкокалорийной диеты «замедляет начало многих возрастных физиологических и патологических изменений и увеличивает среднюю и максимальную продолжительность жизни животных»? Механизма действия caloric restriction (ограничения калорий) я, к сожалению, не знаю. Насколько я понимаю, этого не знает никто.

Евгений Маевский:
– Ответ давно известен: все хорошо в меру. Мы опять подходим к проблеме: самое сложное – определить соотношение между энергетическими затратами, расходом на синтезы и рациональным питанием, а также восстановлением за счет питания. Это суть проблемы. Отсюда вырисовывается глобальная постановка вопроса: что есть рациональное питание для различных контингентов людей, с разным гено- и фенотипом, разного возраста, разных профессий, с разным укладом жизни, местом жительства и т.п.?

Дэвид Гемс:
– Это пока еще не совсем ясно, и, похоже, здесь играют роль множественные механизмы, которые сильно варьируют у различных видов и зависят от различных типов низкокалорийной диеты. Например, далеко не всегда решающим фактором, влияющим на продолжительность жизни, становится непосредственное ограничение калорий. Возможен такой механизм, когда организм отвечает на ограниченную диету переходом в другое биологическое состояние – репродуктивной «спячки». В этом состоянии активизируются противоположные механизмы, защищающие от проявлений старения, например активизируются процессы восстановления, механизмы подавления развития опухоли и т.д. Другой возможный фактор – снижение потребления токсичных компонентов во время диеты. Однако это может влиять собственно на продолжительность жизни, а не на процессы старения (многие факторы сокращают продолжительность жизни, не влияя на старение – курение, несчастные случаи и т.д.).

– Влияют ли эти факторы на старение и заболевания, ассоциированные со старением, независимо друг от друга?

Обри ди Грей:
– Нет. Все аспекты старения тесно взаимодействуют друг с другом. Однако это необязательно означает, что они должны быть запущенны одной «волшебной пулей».

Алексей Москалев:
– Старение предрасполагает к патологиям и делает их неизбежными, поэтому трудно отделить одно от другого.

Максим Скулачев:
– Неизвестно.

Дэвид Гемс:
– Нет, похоже, что процесс старения вызывает возрастзависимые заболевания (сердечно-сосудистые, нейродегенеративные, рак, диабет II типа и т.д.). Как было показано в экспериментах на грызунах, вмешательства, которые замедляют старение, одновременно защищают и от всех возрастных патологий. Это показывает, что, по крайней мере, у животных, воздействуя на сам процесс старения, можно обеспечить защиту от широкого спектра возрастзависимых заболеваний.

Евгений Маевский:
– Грубый ответ: в организме человека независимых функций нет. Это выдумки молодых здоровых людей. Читайте Сеченова – организм как целостная система.

Федор Северин:
– Заболевания, ассоциированные со старением, – это проявление старения.

– Увеличивают ли возрастные изменения в организме подверженность болезням, или заболевания развиваются независимо, и лишь потом усугубляют проявления старения?

Обри ди Грей:
– Возрастзависимые изменения в организме увеличивают подверженность внешним заболеваниям, таким как инфекции. Они также напрямую вызывают внутренние заболевания, такие как сердечно-сосудистые болезни или диабет II типа: считается, что эти заболевания являются составляющими более поздних стадий старения. Также существуют ситуации, когда внешние заболевания, особенно определенные «постоянные» инфекции, например цитомегаловирус, повреждают тело и ускоряют некоторые аспекты старения.

Денис Нобл:
– Я подозреваю, что оба явления вовлечены в процесс старения и взаимосвязаны.

Евгений Маевский:
– Читаем предыдущие ответы: любые неадекватные восстановительным силам организма нагрузки, будь то болезнь или что-то иное, ускоряют старение. И наоборот: на фоне износа ранее незначительная нагрузка становится неадекватно запредельной. Опять проблема: где мера и что есть мера?

Дэвид Гемс:
– Во многом это части одного целого. Например, повреждения на молекулярном уровне с возрастом увеличиваются, включая и повреждения ДНК. В результате увеличение числа мутаций влияет с возрастом и на онкологию.

Федор Северин:
– Скорее возрастные изменения в организме увеличивают подверженность болезням. Одно из самых ранних проявлений старения – снижение гибкости иммунной системы.

– Какие возможные точки научного прорыва в исследованиях, направленных на увеличение продолжительности жизни, вы видите?

Обри ди Грей:
– Мы довольно близки к открытиям, которые в совокупности дадут небольшой эффект в замедлении старения. Большинство этих прорывов кроются в различных аспектах регенеративной медицины – восстановление молекулярной и клеточной структуры тканей до состояния, приближающегося к тому, в котором они находились до начала повреждения. В нашем случае это вопрос повреждения при старении. И из-за того, что это повреждение очень сложное, нам потребуется много видов регенеративной медицины, чтобы выполнить всю задачу, – но мы приближаемся к этому.

Алексей Москалев:
– Научиться стимулировать стрессоустойчивость и восстанавливать функции стареющих стволовых ниш.

Максим Скулачев:
– Если бы знал – был бы миллиардером. Ученые вообще очень редко «видят точки научного прорыва». Как правило, то, чем они в данный момент занимаются, они и считают точкой прорыва. Поэтому я вынужден ответить, что это митохондриальные антиоксиданты и другие митохондриальные лекарства.

Евгений Маевский:
– Ответов два – социальный и биологический. Как следует организовывать жизнь населения? Разнообразно, эмоционально насыщенно, с разумным чередованием физической и умственной нагрузок, воспитанием интереса к творческой деятельности, минимизацией нерациональных, раздражающих стрессов, повышением порога восприятия малых стрессов – воспитанием. Требуются глубокие исследования для определения адекватности нагрузок и их вида для каждого индивида в соответствии с имеющимся потенциалом восстановления и перспективой его развития или упадка в данный момент времени.

Дэвид Гемс:
– В биогеронтологии существует много ключевых задач, которые надо решить. Одна из них – использовать лекарства, которые бы действовали точечно или по цепочкам, специфическим образом влияя на старение. Показать, что они успешно работают на моделях животных, и затем доказать их эффективность для человека. Профессор В.Н. Анисимов из России – пионер в такого рода исследованиях. Другая задача – понять, используя модели животных, каким образом эти цепочки контролируют процесс старения. А это приводит нас к фундаментальному вопросу: что такое старение с биологической точки зрения? Это вообще один из основных вопросов современной науки, который, я верю, будет решен лет через десять или около того.

Федор Северин:
– Думаю, в основе старения лежит запрограммированная смерть индивидуальных клеток. Бороться с этим явлением можно как на клеточном уровне, так и на уровне организма. На клеточном уровне наиболее перспективны антиоксиданты и другие антиапоптозные воздействия. На уровне организма – вмешательство в гормональную регуляцию.

– На каком эволюционном этапе возникло старение, или оно сопровождало явление жизни с момента ее появления?

Обри ди Грей:
– Некое подобие старения наблюдается у одноклеточных организмов, но оно настолько отличается от старения у больших организмов, что я бы не называл его старением вообще. Многоклеточные организмы, у которых нет постоянно неделящихся клеток – растения, например, или такие животные, как гидра, – демонстрируют крайне малое количество признаков старения. Поэтому я бы сказал, что старение, каким мы его знаем и испытываем на себе, возникло в то время, когда животные эволюционировали до организмов с долгоживущими неделящимися клетками. Самые важные из них – конечно же, клетки мозга.

Алексей Москалев:
– Молекулярное старение имело место уже на стадии «прежизни» и у одноклеточных живых существ. У эукариот добавляется клональное (репликативное) клеточное старение, а у многоклеточных – старение стволовых ниш и пострепликативное старение, т.е. сбой регенерации.

Денис Нобл:
– Очень интересный вопрос. Многие одноклеточные организмы фактически бессмертны, или их линия бессмертна. И, в конце концов, это верно и для зародышевых клеток в организмах с отдельными гаметами. Старение, такое, каким мы его знаем, в основном характеристика многоклеточных организмов. Вот здесь как раз может оказаться очень важным вопрос стохастичности. Если уровни экспрессии генов сильно варьируют между клетками (как показывают последние исследования), тогда должны быть селекционные процессы, происходящие в каждой ткани. Это делает необходимым наличие апоптоза, убивающего «плохие» клетки.

Максим Скулачев:
– Похоже, что старение было всегда (во всяком случае, начиная с одноклеточных эукариот). А вот почему на некоторых эволюционных этапах оно исчезло – это вопрос!

Евгений Маевский:
– На мой взгляд, старение всегда было. Без старения и смерти, без смены поколений эволюция невозможна.

Дэвид Гемс:
– Старение прослеживается везде, где для этого существуют эволюционные условия: оно отмечается даже у бактерий и одноклеточных грибов. Однако некоторые виды на первый взгляд не подвержены старению, включая животных (например, Hydra vulgaris). Таким образом, старение не представляет собой обязательную особенность живых систем.

– Являются ли процессы старения организма следствием старения на клеточном уровне?

Обри ди Грей:
– Да, старением клеток вызвана некоторая часть процесса старения, но не весь процесс в целом. Например, накопление вредного амилоидного белка происходит между клетками, а не внутри них. Также существуют различные типы клеточного старения: тот тип, который открыт Леонардом Хейфликом и объяснен А.М. Оловниковым и Джеймсом Уотсоном, – это всего лишь один тип, и, вероятнее всего, не самый важный.

Алексей Москалев:
– И да, и нет. Каждый уровень старения зависит от всех остальных и одновременно относительно независим. Старение имеет фрактальную самоподобную природу на всех своих уровнях (молекулярном, клеточном, тканевом, системном, организменном).

Максим Скулачев:
– А что такое старение на клеточном уровне? Видимо, имеется в виду термин cell senescence, который описывает очень странное состояние клетки, к старению организма (даже одноклеточного) никакого отношения не имеющее.

Евгений Маевский:
– Безусловно, но не только в этом дело. На уровне многоклеточного организма старение индивидуальных клеток сильно демпфировано резервными и регуляторными системами.

Дэвид Гемс:
– В значительной степени. Старение также наблюдается во внеклеточных структурах, но его степень должна контролироваться генетически, поскольку общий уровень старения очень серьезно варьирует у разных видов. Поэтому, похоже, на него сильно влияют процессы, происходящие внутри клетки.

– В какой степени процессы старения генетически обусловлены?

Обри ди Грей:
– В одном смысле, старение совсем не зависит от генетики. Оно вызвано тем, что гены, репарирующие повреждения, которые организм сам не восстанавливает, у человека отсутствуют. Поэтому повреждения накапливаются и в конце концов вызывают патологии. В другом смысле, старение полностью генетически обусловлено, так как некоторые виды живут куда дольше, чем другие. И это благодаря тому, что у них более совершенный аппарат антистарения, который кодируется генами. В третьем смысле, около 25% старения генетически обусловлены: это процент вариаций продолжительности жизни индивидов, умирающих от возрастзависимых причин, которые опять-таки объяснимы с помощью генетики.

Алексей Москалев:
– Это трудно адекватно оценить в цифрах, т.к. старение зависит от аллельного состояния сотен генов. Наибольшее влияние оказывают гены-»регуляторы» и «медиаторы» (синтез гормонов и их рецепторов, киназы, деацетилазы, метилазы, транскрипционные факторы, р53, р21, р16, pRB). Индивидуальный вклад генов «эффекторов» (перехватчиков свободных радикалов, белков теплового шока, ферментов репарации ДНК, аутофагии, детоксификации ксенобиотиков) менее весом, но кумулятивно они вносят ощутимый вклад.

Максим Скулачев:
– В огромной.

Евгений Маевский:
– Генетика определяет очень многое, но далеко не все. Я не исключаю из рассмотрения экстремальные делеции, мутации и т.п., генетически запрограммированные дефекты или быстрые сломы различных процессов.

Федор Северин:
– В абсолютной: считаю старение частью онтогенеза.

– В чем причина существования в природе «нестареющих» видов?

Обри ди Грей:
– Некоторые виды с пренебрежимым старением, те, у которых нет долгоживущих клеток, вероятно, не стареют вообще. Другие, наверное, все же стареют, но так медленно, что мы пока не можем это фиксировать. (Если вид стареет настолько медленно, что индивиды живут дольше, чем люди, сложно сказать, что они вообще стареют, особенно если только небольшое их количество можно изучать в дикой природе). Я не думаю, что существуют виды с пренебрежимым старением, которые совсем не стареют, даже несмотря на то что у них очень долгоживущие клетки. Но необходимо изучать виды, которые стареют очень медленно, чтобы понять, почему это происходит.

Алексей Москалев:
– Возможно, они наделены более высокой надежностью систем обеспечения стрессоустойчивости (на уровне генов-»регуляторов», – «медиаторов» и «эффекторов»), что обеспечивает «нестареющие» стволовые ниши и эффективную регенерацию тканей.

Максим Скулачев:
– Могу предложить только эволюционное объяснение – зачем. Как (через отмену каких механизмов или за счет приобретения каких инструментов) эти виды добились пренебрежимости своего старения – большая загадка. Кстати, ею стоило бы как следует заняться, но, видимо, пока не удается найти подходы. Хотя у нас есть несколько конкретных идей и предложений по этому поводу (например, изучить такое уникальное животное, как голый землекоп).

Евгений Маевский:
– Слишком общий вопрос. Все конкретно. У кого-то слишком низкая интенсивность жизнедеятельности относительно возможностей. У других генетически (!) запрограммирована поздняя гибель, т.е. длительная жизнь клеток и тканей. У иных велик резерв – восстановительный потенциал, мощные защитные системы вместе с системами репарации, регенерации, обновления тканей и клеток.

Дэвид Гемс:
– На этот вопрос прекрасно ответил Дж. Уильямс в своей классической работе 1958 г. Пренебрежимое старение может возникнуть, когда условий для эволюции старения не существует. Например, когда у организмов со временем увеличивается плодовитость (т.е. они продолжают расти в пожилом возрасте – как деревья или некоторые виды рыб). Или же у организмов с очень низкой смертностью от внешних причин (некоторые черепахи), а также у организмов, у которых нет четкого разделения между несоматическими (герминативными) и соматическими клетками (те же гидры).

Федор Северин:
– Потеря программы старения выгодна для вида при отсутствии давления внутри- и межвидового отбора.

– Репродукция и продолжительность жизни взаимосвязаны или независимы друг от друга?

Обри ди Грей:
– Они тесно взаимосвязаны в эволюции, но не так тесно в отдельном организме. То, что у вас есть потомство, не принципиально влияет на продолжительность жизни. Однако весьма вероятно, что «способность» иметь потомство, ваша плодовитость связаны с различными аспектами вашей способности стареть медленно.

Алексей Москалев:
– И соматические, и герминативные ткани однонаправленно подвергаются старению. В то же время они находятся в состоянии конкуренции за энергетические и пластические ресурсы организма. В результате усиление репродуктивной функции влечет за собой подавление стрессоустойчивости, что снижает продолжительность жизни.

Максим Скулачев:
– Когда как. Иногда очень тесно связаны (например, у видов, которые размножаются только раз в жизни и после этого умирают), иногда никак (например, у черепах).

Евгений Маевский:
– Как правило, у разных видов по-разному, но связаны всегда. Примеров тому масса, даже нет смысла перечислять.

Дэвид Гемс:
– Степень продуктивности определенно влияет на продолжительность жизни у многих видов (но не ясно, вызвано ли это именно старением), и в то же время у некоторых видов старение не зависит от репродукции (как, например, у червей C.elegans)»

Федор Северин:
– Непосредственно связаны: половые гормоны – одни из основных регуляторов запрограммированной клеточной смерти.

– И, наконец, какие еще вопросы вы считаете принципиальными для понимания механизмов старения?

Обри ди Грей:
– Я думаю, что надо разделять: а) вопросы, на которые необходимо ответить для того, чтобы понять старение; и б) вопросы, на которые необходимо ответить для того, чтобы его победить. Мы можем победить старение без досконального понимания всех процессов. Я считаю, что для этого нам нужно разбираться чуть лучше только в некоторых вещах. Одна из них – механизм ALT, который некоторые раковые клетки используют для поддержания своих теломер без теломеразы. Мы даже не знаем, какие гены за это отвечают, и вероятно, что некоторые из неизвестных генов могут быть хорошими целями для атаки против них. Другая – скорость, с которой «эпигенетический шум» (рандомные изменения структуры ДНК, определяющие уровень экспрессии генов) накапливается в головном мозге. Я полагаю, что этот тип повреждений накапливается настолько медленно, что нам не нужно о нем беспокоиться, но их сложно чинить, поэтому мы действительно должны знать эту скорость. В настоящее время Фонд Мафусаила спонсирует работы в обоих направлениях. Помимо этого необходимо разработать методы и технологии, использующие уже существующее на данный момент понимание механизмов старения для вмешательств в этот процесс. Все остальные проекты, которые курирует Фонд Мафусаила, и еще некоторые, которые мы планируем финансировать, – такого же типа. Например, перенос митохондриальной ДНК в ядро, чтобы она при этом могла работать, поиск ферментов, разлагающих побочные продукты метаболизма, которые организм не может нормально переварить, уничтожение иммунных клеток, которые не умирают тогда, когда должны, регенерация тимуса и др.

Денис Нобл:
– Я подозреваю, что некоторые ответы появятся из анализа усложненности организма. Чем организм сложнее, тем более вероятно, что со временем он перестанет работать правильно. Большие геномы нуждаются в механизмах детектирования поломок и их починки. Также большую роль здесь играют исследования стохастичности.

Евгений Маевский:
– Вопрос в том, как сделать так, чтобы: 1) жизнь каждого стала творческой, наполненной интересом и гармоничной при стрессах не запредельной для индивида силы; 2) определить оптимальные условия существования хотя бы на уровне соотношения нагрузки и восстановительного потенциала, выработать правильное рациональное питание и т.п. Это не могут быть только генетические, метаболические или оксидантные маркеры. Совершенно недостаточно внимания уделяется роли высшего психического компонента. Сегодня здесь вопросов больше, чем путей к ответам.

Дэвид Гемс:
– Жизнь человека в принципе серьезно зависит от социальных факторов, возможно, из-за долгосрочного воздействия на состояние здоровья психологического статуса. Это очень важно понять, и это прекрасно обобщил Майкл Мармот в своей книге «Синдром статуса».

Федор Северин:
– Иерархия тканей и органов при старении организма. Возможно, старение организма инициируется старением его «командного центра».

Максим Скулачев:
– Для меня принципиален вопрос, возможна ли «регуляция» старения. Причем не грубая (происходящая, очевидно, при прогерии или в других катастрофических случаях), а именно fine-tuning (тонкая настройка). При этом надо понимать, что старение – процесс комплексный и, похоже, в разных ситуациях разные его компоненты играют принципиальную роль. Некоторые из этих компонентов вполне могут быть регулируемы. Не уверен, что разобраться в этом в принципе возможно. Но вопрос, на мой взгляд, крайне интересен. Ответ на него заодно разрешит давний и, на мой взгляд, глупый спор о «запрограммированности» или «спонтанности» старения. Наверное, можно сформулировать еще несколько принципиальных вопросов. Но и отмеченного выше биологам должно хватить на ближайшие 10-50 лет.

Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru
14.07.2009