Рост и старение: общий молекулярный механизм. Часть 1
Статья Mikhail V. Blagosklonny и Michael N. Hall Growth and aging: a common molecular mechanism
опубликована в журнале Aging, март 2009 г., том 1, № 4.
Перевод: Евгения Рябцева
Резюме
Согласно общепринятому мнению, рост и старение организма каким-то образом взаимосвязаны между собой, однако природа этой взаимосвязи до конца не ясна. В данной статье мы рассматриваем процесс старения как продолжение опосредуемого белком TOR процесса роста. TOR необходим для роста развивающегося организма, однако, по завершении процесса развития, он вызывает старение и появление возрастных болезней. Таким образом, распознающий питательные вещества и движущий процесс роста сигнальный механизм, опосредуемый TOR, вполне может являться молекулярным «мостом» между процессами роста и старения, универсальным для огромного количества организмов, начиная от дрожжей и заканчивая человеком.
Введение
На первый взгляд, рост и старение являются противоположностями. Рост – это энергозависимый синтез макромолекул из простых питательных веществ, проявляющийся увеличением степени упорядоченности и снижением энтропии. Старение – это разрушение, проявляющееся уменьшением степени упорядоченности и повышением энтропии. Казалось бы, эти понятия являются взаимоисключающими. Бесконечно пролиферирующие клетки, подобно легендарным гидрам, не демонстрируют признаков старения. И, напротив, за утратой организмом способности расти следует старение. Однако воздействия, подавляющие рост, одновременно замедляют и старение, увеличивая, таким образом, продолжительность жизни. Например, низкокалорийная диета (употребление ограниченного количества питательных веществ) подавляет рост и увеличивает продолжительность жизни представителей различных видов, начиная от дрожжей и заканчивая мышами. Рапамицин, подавляющий рост дрожжей, также успешно замедляет их старение. Инактивация стимулирующего рост сигнального механизма, опосредуемого инсулином/инсулиноподобным фактором роста-1, также увеличивает продолжительность жизни различных видов, начиная от дрожжей и заканчивая мышами. Почему же подавляющие рост условия замедляют процесс старения? Являются ли эти процессы механистически схожими? В данной статье мы обсуждаем теорию, согласно которой рост и старение являются скорее не противоположностями, а двумя частями одного целого, движимыми одним и тем же молекулярным механизмом. Суть взаимосвязи старения и роста может заключаться в том, что рост приводит к старению. Другими словами, избыточный рост является движущей силой старения. Судя по всему, молекулярным механизмом, лежащим в основе как роста, так и старения, является сохранившийся в ходе эволюции сигнальный механизм, опосредуемый белком TOR (мишень рапамицина, target of rapamycin).
Опосредуемый TOR сигнальный механизм
TOR, как об этом свидетельствует название этого белка, был впервые идентифицирован у дрожжей как мишень противогрибкового препарата рапамицина. Рапамицин является вторичным естественным метаболитом, продуцируемым почвенными бактериями для подавления роста конкурирующих за пищевые ресурсы грибков. Таким образом, он является зеркальным отображением пенициллина, продуцируемого грибками для ингибирования роста бактерий. Примечательно то, что структура и функции TOR сохранились в ходе эволюции у широкого спектра организмов, начиная от дрожжей и заканчивая человеком (в том числе у круглых червей, мух-дрозофил, растений и мышей); этот белок является основным компонентом системы управления клеточным ростом [1]. TOR млекопитающих (mTOR) управляет ростом и метаболизмом клеток в зависимости от поступления питательных веществ (например, аминокислот), факторов роста (например, инсулина, инсулиноподобного фактора роста-1, фактора роста тромбоцитов) и энергетического статуса клетки (уровня АТФ). Питательные вещества являются доминирующим стимулятором TOR, так как высокие уровни аминокислот способны компенсировать отсутствие других стимуляторов mTOR, однако в обратном направлении эта взаимосвязь не работает [2]. При этом в одноклеточных организмах активировать TOR способны только питательные вещества. Сигнальный механизм, опосредуемый фактором роста, развившийся как дополнение к более древнему механизму распознавания питательных веществ, опосредуемому TOR, эволюционировал одновременно с многоклеточностью. TOR активирует рост клеток путем положительного регулирования нескольких анаболических процессов и отрицательного – катаболических, что, в целом, определяет накопление массы. К анаболическим процессам относятся транскрипция, синтез белков, биогенез рибосом, транспорт питательных веществ и митохондриальный метаболизм. В то же время TOR отрицательно регулирует катаболические процессы, такие как деградация мРНК, убиквитин-зависимый протеолиз и аутофагия. TOR является атипичной серин/треониновой киназой, идентифицированной в составе двух функционально и структурно отличающихся мультибелковых комплексов TORC1 и TORC2 (mTORC1 и mTORC2 у млекопитающих), каждый из которых запускает сигнальные механизмы с помощью разных эффекторов. TORC1 чувствителен к рапамицину, тогда как TORC2 нечувствителен к этому соединению. Наиболее хорошо описанными субстратами фосфорилирования mTOR являются S6K и 4E-BP1, посредством которых mTORC1 управляет трансляцией, и Akt/PKB, посредством которого mTORC2 контролирует механизмы выживания клеток и другие процессы [3]. Подобно самому TOR, два содержащих его комплекса и система опосредуемой им сигнальной сети в целом выглядят сохранившимися в ходе эволюции у большого количества организмов, начиная от дрожжей и заканчивая человеком [1, 4]. Как описано ниже, существуют данные, согласно которым TOR и многие из регулируемых им механизмов вовлечены в процесс старения (помимо процесса роста) широко спектра организмов.
Продолжение: часть 2.
Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru
30.09.2011