Подписаться на новости
  • Сенатор
  • ООО "Ай Вао"
  • vsh25
  • mmif-2019
  • Vitacoin

Теломеры и болезни (1)

Статья Rodrigo Calado и Neal Young Telomeres in disease опубликована на сайте F1000 Reports Medicine.
Перевод: Евгения Рябцева

Резюме

Функционирование теломер и их восстановление являются базовыми молекулярными параметрами клеток, а нарушения их функций приводят к развитию различных заболеваний. В данном обзоре рассматриваются недавние достижения, улучшившие понимание механизмов развития заболеваний, связанных с дефектами теломер, в особенности на молекулярном уровне, и клиническими проявлениями заболеваний. В статье также обсуждается потенциальная роль удлинения теломер в лечении заболеваний, а также в предотвращении запуска процесса старения или его обращения вспять, по поводу чего специалисты высказывают противоречивые мнения.

Введение

С начала 20 столетия изучению концевых участков линейных хромосом посвящались серьезные научные исследования, результатом которых стало несколько Нобелевских премий. В 1930 году Герман Мюллер и Барбара Макклинток наблюдали, что фрагментированные хромосомы склонны к слиянию между собой, тогда как нормальные хромосомы стабильны. На основании этого они пришли к выводу, что это объясняется характеристиками, присущими «естественным концевым участкам» хромосом или «теломерам» (рис. 1А). Почти 40 лет спустя Алексей Оловников, на основании теоретических рассуждений, и Джеймс Уотсон, на основании результатов экспериментов на бактериофагах, определили фундаментальную проблему полуконсервативной репликации ДНК [1,2]. Так как ДНК-полимераза использует РНК-праймер для запуска синтеза ДНК, место на концевых участках хромосом, занимаемое РНК-праймерами, при каждом митозе не заполняется вновь синтезируемой ДНК, что приводит к укорочению теломер при каждом делении [3]. В 1980-х годах Элизабет Блэкберн, Джон Шостак и Кэрол Грейдер нашли ответ на эту фундаментальную биологическую загадку, расшифровав структуру теломер – концевых элементов ДНК, состоящих из повторяющейся последовательности нуклеотидов – и, впоследствии, разъяснив механизм их функционирования, заключающийся в восстановлении в пролиферирующих клетках утрачиваемых фрагментов теломер с помощью фермента теломеразы [4].

Теломеры состоят из гексамерных нуклетидных последовательностей (в ДНК человека –TTAGGG), повторяющихся от сотен до тысяч раз на каждом концевом участке хромосомы.

Теломерная ДНК покрыта комплексом белков – шелтеринов (от англ. shelter – укрытие, защита). Шелтерины не позволяют механизмам восстановления повреждений ДНК принять удаление последовательности нуклеотидов из теломер за разрыв двухцепочечной молекулы (рис. 1В) [5]. Поскольку теломерные последовательности не содержат генов, при их укорочении не происходит утраты наследственной информации.

Длины теломер вновь сформированных лейкоцитов хватает примерно на 200 делений. При нормальном старении животного (а также в культуре) клетки делятся, что сопровождается укорочением теломер (рис. 1С).

Рис. 1. (A) Теломеры можно визуализировать с помощью флуоресцентной гибридизация in situ (FISH – fluorescent in situ hybridization, ярко-желтые сигналы) на концевых участках хромосом в метафазных пластинках (окраска DAPI).
(B) На схематичном изображении хромосом и теломер показано, что теломеры состоят из тысяч тандемных повторяющихся последовательностей ДНК. Защитные белки, ассоциированные с теломерной ДНК, коллективно называют шелтеринами или телосомой (представлены TRF1, TRF2, TIN2, POT1, TPP1 и Rap1). Эти белки связываются с повторяющейся последовательностью ДНК, покрывая нуклеотиды. Кроме того, выступающий 3’-фрагмент на конце лидирующей цепочки как бы заворачивается назад и соединяется с теломерной последовательностью, формируя на самом конце хромосомы так называемую Т-петлю.
(С) Возрастное изменение длины теломер (kb – килобаза, тысяча нуклеотидов) лейкоцитов здоровых добровольцев с нормальным генотипом. Особенно быстро теломеры укорачиваются в течение первых 20 лет жизни.

При достижении теломерами критичной длины ядро подает клетке сигнал к прекращению пролиферации, что приводит к ее вступлению в фазу физиологического старения или гибели [6]. Износ теломер объясняет существование «предела Хейфлика» – количества митозов, на которое способна клетка до прекращения деления в условиях тканевой культуры. Поэтому длина теломер является своего рода «митотическими часами» – показателем пролиферативной истории клетки. Если пролиферация клетки продолжается несмотря на критично короткие теломеры (обычно несколько сотен гексануклеотидных повторов на конце любой из хромосом), концевые участки хромосом утрачивают свою защитную функцию. Это может приводить к утрате субтеломерной (находящейся в непосредственной близости к концевым участкам хромосом) генетической информации и, что более важно, к рекомбинации между хромосомами, приводящей клетку к генетической нестабильности, анеуплоидии и приобретению злокачественного фенотипа.

Некоторые пролиферирующие клетки могут удлинять свои теломеры с помощью комплекса теломеразы [7]. Фермент теломераза (TERT) является обратной транскриптазой, использующей небольшие молекулы РНК (TERC) в качестве лекала для удлинения теломер. В результате функционирование теломеразы нейтрализует эффекты деления в определенных популяциях клеток, предотвращая их вступление в фазу физиологического старения, клеточную гибель и возникновение генетической нестабильности. Поддержание длины теломер возможно также за счет других механизмов. В основе альтернативного механизма (ALT) лежит рекомбинация хромосом. Этот механизм активен в опухолевых клетках, однако его компоненты и регулирование малопонятны [8].

Дефекты теломер приводят к развитию различных заболеваний и в последние годы ученые очень далеко продвинулись в понимании механизмов их возникновения на молекулярном уровне.

Продолжение: Теломеропатии

Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru

25.05.2012

Читать статьи по темам:

заболеваемость старение теломеры Версия для печати
Ошибка в тексте?
Выдели ее и нажми ctrl + enter
назад

Читать также:

Хватит пылиться в офисе…

Опросив экспертов, «Газета.Ru» составила список типичных «офисных» болезней и узнала, как им противостоять.

читать

Здоровье граждан России: мы пойдём другим путём

Всемирная организация здравоохранения рассказала, от чего чаще всего умирают люди на Земле. Но Россия и здесь идет своим путем.

читать

Экономика и болезни: прогноз неблагоприятный

Все чаще общественные организации и правительства расценивают повышение заболеваемости неинфекционной патологией как опасную медико-социальную проблему и одну из основных угроз для роста мировой экономики.

читать

«Формула болезней»

В будущем, как полагают авторы, созданные ими схемы будут применяться в повседневной медицинской практике: скажем, при проведении обследования врач сможет получить информацию обо всех заболеваниях пациента, связанных с ними болезнях и – в перспективе – наборе генов, ответственных за их развитие.

читать

К 2010 году рак станет убийцей «номер один» в мире

В «Отчёте о раке за 2008 год», который 9 декабря опубликовала ВОЗ, к 2010 году рак станет основной причиной человеческих смертей, оставив далёко позади сердечно-сосудистые заболевания, СПИД, малярию и туберкулёз. Наибольший рост онкологических заболеваний – 1% в год – ожидается в Китае, России и Индии.

читать