Теломеры и болезни (5)

Теломеры в регенеративной медицине

(Окончание. Начало статьи – здесь.)

Теломеры и их восстановление являются важными объектами изучения в регенеративной медицине. При клонировании овечки Долли из клеток молочной железы взрослой особи ее хромосомы не были идентичны хромосомам клеток исходной овцы. Возможно, короткие теломеры Долли способствовали развитию у нее различных заболеваний, особенно прогрессирующей болезни легких [30]. Теоретически этот недостаток можно преодолеть путем использования эмбриональных стволовых клеток, экспрессирующих теломеразу и способных поддерживать постоянную длину теломер, несмотря на многочисленные деления.

Несколько позже ученым удалось добиться репрограммирования зрелых клеток кожи взрослого человека в плюрипотентное состояние путем внедрения в них всего лишь нескольких «эмбриональных» генов. В процессе возвращения клеток в плюрипотентное состояние их теломеры значительно удлинялись [31]. На первых этапах репрограммирования и, возможно, на ранних стадиях эмбриогенеза клетки могут эффективно удлинять («омолаживать») свои теломеры. Учитывая то, что теломеры ограничивают предел пролиферативных возможностей клеток, механизмы их удлинения являются весьма перспективным инструментом для регенеративной медицины.

Теломераза экспрессируется лишь некоторыми типами клеток, в особенности характеризующимися высоким пролиферативным потенциалом. Но даже в этих клетках экспрессия теломеразы жестко регулируется. В ядре клетки присутствует всего несколько копий комплекса, функционирующих в течение строго определенных периодов клеточного цикла. Механизмы, модулирующие экспрессию гена теломеразы и вызывающие повышение активности фермента и удлинение теломер, являются объектом активного изучения. Протоонкоген MYC, регулирующий экспрессию множества других генов и плюрипотентность клеток, активирует экспрессию теломеразы [32]. Половые гормоны также активируют экспрессию теломеразы в репродуктивных и соматических органах, таких как костный мозг. Промоторный регион гена теломеразы содержит регуляторные последовательности, модулируемые эстрогеном. В клетках, подверженных воздействию эстрогенов или андрогенов, в конечном итоге конвертируемых в эстрогены, происходит положительная регуляция экспрессии теломеразы [32]. Ретроспективно, реакция на андрогены пациентов с апластической анемией, в особенности детей с наследственной недостаточностью костного мозга, может быть обусловлена этим механизмом. Однако на сегодняшний день неизвестно, вызывают ли высокие уровни половых гормонов в крови или воздействие экзогенных половых гормонов удлинение теломер.

Заключение

Функционирование теломер и их восстановление являются базовыми молекулярными процессами, протекающими в клетках эукариот – с хромосомами из линейных цепочек ДНК. Очевидно, что ускоренное укорочение теломер, вызванное генетическими дефектами теломеразы и генов, кодирующих белки-шелтерины, лежит в основе развития ряда заболеваний человека, ранее считавшихся клинически не взаимосвязанными: апластической анемии, фиброза легких и цирроза печени. Теломеропатии, в особенности их слабовыраженные и хронические формы, могут быть сравнительно частым явлением и практически наверняка нередко остаются незамеченными лечащими врачами. Возможность восстановления теломер в тканях, находящихся под действием регенеративного стресса, а также роль укорочения теломер во взаимосвязи между хроническими воспалительными процессами и многими онкологическими заболеваниями, является предметом особого интереса. Препараты и гормоны, потенциально способные модулировать экспрессию теломеразы и поддерживать или увеличивать длину теломер, весьма пригодились бы в лечении теломеропатий и состояний, при которых укорочение теломер имеет известные клинические последствия. Однако мы до сих пор не имеем объяснения гено- и фенотипическим аномалиям, наблюдаемым при теломеропатиях – высокой вариабельности степени пенетрантности гена теломеразы, органной специфичности и клинического течения. Как геномная архитектура, модулирующая экспрессию теломеразы, так и влияние среды организма на процесс укорочения теломер до сих пор практически неясны, а данные, касающиеся причинно-следственной связи между укорочением теломер и старением человека и возможности предотвращения развития возрастных болезней или обращения процессов старения вспять путем удлинения теломер, остаются противоречивыми.

Список использованной литературы приведён в отдельном файле.

Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru

25.05.2012