Одинаковы с лица
Все, что нужно знать о дженериках и биоаналогах
Олег Лищук, N+1
Довольно часто можно услышать, что сейчас везде вместо лекарств одни «дженерики». Что это такое? Чем отличаются дженерик и биоаналог? Об этом наш большой разъяснительный материал, подготовленный с участием биофармацевтической компании «Биокад». Читайте.
Как вообще создаются новые лекарственные средства?
Разработка новых лекарственных средств начинается с поиска молекул-кандидатов (как правило, относительно небольших органических молекул). Традиционно он проводился методом модификации известных соединений (гормонов, нейромедиаторов, растительных алкалоидов, грибковых антибиотиков, имеющихся лекарств и т.д.) или простым перебором. В последние десятилетия активно используется компьютерное моделирование (дизайн in silico) – виртуальный «синтез» молекулы на основании конфигурации ее мишени (белка или нуклеиновой кислоты) в организме или возбудителе инфекции.
Новые лекарства проходят испытания, ведь так?
Обязательно, иначе препарат не зарегистрируют. И процесс этот сложный, длительный и затратный. Свойства отобранных молекул исследуют химически, на культурах клеток и на животных (стадия лабораторных и доклинических испытаний), определяя потенциальную эффективность и токсичность. На основании полученных результатов в регуляторные органы подается заявка на клинические испытания, которые проводятся после получения соответствующего разрешения. Эти испытания проходят в три фазы.
В ходе фазы I потенциальное лекарство тестируют на нескольких десятках здоровых добровольцев (реже – на пациентах), определяя профиль безопасности с постепенным увеличением дозы, фармакокинетику (то, как препарат всасывается в кровоток, распределяется по различным тканям, метаболизируется и выводится из организма) и фармакодинамику (то, как препарат действует на заданную мишень и какой это производит эффект).
В фазе II принимают участие несколько сотен пациентов. Ее главная цель – определить эффективность вещества при продолжающемся мониторинге побочных эффектов. Как правило, вторую фазу подразделяют на фазу IIА, в которой подбирается необходимая доза лекарства, и фазу IIВ, в которой изучаются эффекты препарата в заданной дозе.
Испытания фазы III, как правило, представляют собой мультицентровые (проводятся в нескольких лечебных учреждениях, желательно географически удаленных) контролируемые (препарат сравнивается с плацебо) двойные слепые (ни пациент, ни врач не знают, назначено лекарство или плацебо) рандомизированные (распределение участников между экспериментальной и контрольной группами проводится случайным образом) исследования с участием сотен и тысяч пациентов. В этой фазе оценивается потенциальная польза клинического применения вещества и частота возникновения различных побочных эффектов. По ее итогам выдается разрешение на продажу препарата. После вывода лекарства на рынок его изучение продолжается в постмаркетинговых исследованиях.
Весь процесс разработки нового лекарства занимает в среднем более 10 лет и, в случае вывода препарата на рынки всех стран мира, стоит сотни миллионов долларов. Поэтому оригинальные препараты, защищенные патентом, весьма дороги.
Что такое дженерики и как они связаны с оригинальными препаратами?
Когда срок патента на оригинальный препарат истекает, право производить его копию имеет любая фармкомпания. Такие копии называются дженериками и, поскольку производителю не приходится вкладываться в разработку и испытания молекулы, они стоят гораздо дешевле оригинальных препаратов. Снижению цены способствует и конкуренция между производителями. Из-за относительно невысокой стоимости дженерики составляют до 80 процентов всех потребляемых лекарств в натуральном выражении (количество доз). Так, например, по данным FDA, в США в 8 из 10 рецептов на лекарства выписывают дженерики.
То есть дженерики хуже?
Нет, если они произведены и испытаны должным образом. Дженерики должны содержать то же действующее вещество в той же дозе, что и оригинальный препарат, вводиться тем же путем (перорально, внутривенно и т.д.) и обладать идентичными показателями качества и аналогичными фармакокинетическими характеристиками и безопасностью на основании результатов исследования биоэквивалентности (если применимо). Молекула «классического» лекарства должна абсолютно точно воспроизводить оригинал (из-за небольшого размера молекулы сделать это относительно несложно). При этом форма выпуска может отличаться (например, капсулы вместо таблеток), не обязаны совпадать и неактивные ингредиенты (наполнители, красители и т.д.), но только при условии, что подобные изменения не повлияют на ключевые характеристики биоэквивалентности.
Качество дженериков подтверждается в так называемых исследованиях биоэквивалентности (как правило, с участием нескольких десятков пациентов), в ходе которых проверяется идентичность параметров фармакокинетики дженерика оригинальному препарату. Основная цель таких исследований – показать, что препарат поступает в организм и усваивается таким же образом, что и оригинальный препарат. Если вещество идентично оригинальной молекуле на основании комплекса физико-химических и доклинических исследований, поступает в организм одинаково, то нет никаких предпосылок для различий в действии препарата.
Для некоторых дженериков (например, с внутривенной формой введения) согласно международным стандартам возможна регистрация без исследования биоэквивалентности, так как при этом пути введения одинаковые по составу препараты попадают сразу в кровь, то есть вопрос всасывания для них неактуален. Поскольку временных затрат на разработку действующего вещества и многофазные клинические исследования не требуется, дженерики выводятся на рынок гораздо быстрее и позволяют обеспечить большое число пациентов недорогим лечением.
Как пояснил вице-президент «Биокада» по исследованиям и разработкам Роман Иванов, до 2010 года требования к доказательству идентичности качества и биоэквивалентности дженериков для вывода на российский рынок были несовершенными, что порождало вполне обоснованные сомнения в их качестве. Сейчас требования для регистрации дженериков привели в соответствие с международными, что гарантирует качество дженериков, одобренных после совершенствования законодательства.
А это вообще законно? Компании не пытаются препятствовать выходу дженериков на рынок?
Законно. Патенты на лекарственные средства отличаются от защиты других технологий – здесь идет речь о здоровье людей, и лекарственное обеспечение должно быть доступным. Поэтому срок действия патента ограничен. Он отличается в разных странах, но в большинстве случаев составляет 20 лет. В США и Евросоюзе, а также в России, в отдельных случаях действие патента может быть продлено еще на пять лет. Пока патент действует, производители в отсутствие конкуренции продают оригинальное лекарство по высокой цене, чтобы компенсировать затраты на его разработку и получить прибыль.
Разумеется, фармкомпании, вкладывающие миллиарды долларов в создание новых лекарств, недовольны ограничением срока патентов. Они применяют различные уловки, чтобы продлить защиту своей интеллектуальной собственности – от получения нового патента, незначительно изменяя состав препарата (например, регистрируют другую его соль), до покупки потенциального производителя дженерика. В англоязычной литературе совокупность таких уловок получила название evergreening (дословно это «поддержание в вечнозеленом состоянии», на русский обычно переводится как «обновление»). Но даже когда подобные хитрости срабатывают, они позволяют лишь отсрочить начало производства дженериков, но не предотвратить его.
Что такое биофармацевтика?
Это стремительно развивающаяся область фармацевтики, направленная на создание прицельно действующих лекарств биологического происхождения. Биофармацевтические препараты, представляют собой макромолекулы, получаемые генно-инженерным методом. Подавляющее большинство таких лекарств представляют собой моноклональные антитела («мабы», от англ. monoclonal antibody; МНН (международные непатентованные наименования – ВМ) всех моноклональных антител оканчиваются на «-маб»). Их принципиальное отличие от «химических» фармпрепаратов заключается в целенаправленном действии на определенный тип клеток при отсутствии взаимодействия со всеми остальными.
Благодаря такой селективности биопрепараты эффективны при заболеваниях, трудно поддающихся лечению традиционными способами – в первую очередь, онкологических (лекарство специфично связывается с клетками опухоли) и аутоиммунных (препарат действует только на определенный вид иммунных клеток или продуцируемых ими сигнальных молекул – цитокинов).
Моноклональные антитела обладают различными механизмами действия. Они могут облегчать распознавание клеток-мишеней иммунной системой (например, ритуксимаб), блокировать рецепторы клеток-мишеней или капилляров к факторам роста (например, бевацизумаб), доставлять в раковые клетки радиоактивные или химиотерапевтические препараты (например, ибритумомаб).
Схема строения антитела: 1 – антигенсвязывающий фрагмент (Fab), 2 – кристаллизуемый фрагмент (Fc), 3 – тяжелые цепи, 4 – легкие цепи, 5 – антигенсвязывающий участок, 6 – шарнирный участок (Y_tambe / Wikimedia Commons).
Как разрабатывают биопрепараты? Разработка сильно отличается от обычных лекарств?
Очень сильно, почти ничего общего. Разработка моноклонального антитела начинается с поиска специфической мишени, присущей только тому типу клеток, на который направлено действие препарата – как правило, это рецептор или другой поверхностный белок. Когда мишень найдена, к ней подбирается антигенсвязывающий участок антитела определенной аминокислотной последовательности (каждое антитело состоит из неизменной части, специфичной для конкретного биологического вида – человека, мыши и т. д., и антигенсвязывающего участка, отвечающего за действие на конкретную мишень) и тестируется in silico. Затем синтезируется ген, кодирующий эту аминокислотную последовательность, с участками, обеспечивающими его экспрессию в живой клетке.
Полученный ген встраивают в геном клетки (чаще всего используют культуру клеток млекопитающих, например, яичников китайского хомячка; с человеческими клетками работать менее удобно). Для встраивания используют различные методики, такие как электропорация (коротким импульсом переменного тока дестабилизируют клеточную мембрану, и ген в форме плазмид проникает из среды внутрь клетки, встраиваясь в нужные участки хромосомы) или вирусный вектор (встраивание в ДНК происходит с помощью обезвреженного вируса, содержащего заданный ген).
«Конкретная методика выбирается так, чтобы поместить в геном клетки максимальное количество активных копий гена (от этого напрямую зависит продуктивность), сохранив стабильность этого гена в местах интеграции», – пояснил руководитель отдела перспективных исследований биофармацевтической компании «Биокад» Александр Карабельский.
Затем из культуры клеток выбирается одна с наилучшими свойствами и подвергается клонированию. Полученная клеточная линия будет экспрессировать идентичные антитела (отсюда «моноклональные» в названии). После проверки продуктивности клеток и качества получаемых антител для этой клеточной линии подбирают оптимальные условия культивирования (состав питательной среды, физические условия и т.п.). Когда условия подобраны, переходят к масштабированию. Его цель – сохранить продуктивность клеток при увеличении объема культуральной жидкости от нескольких миллилитров до литров (в лаборатории) и до сотен литров (на производстве). За этим следует выбор технологии очистки препарата.
После разработки всех стадий технологического процесса и наработки достаточного количества антител проводят их доклинические испытания in vitro и in vivo. В случае их успеха переходят к клиническим испытаниям, которые проходят те же фазы, что и «традиционные» лекарства. Если в ходе исследований окажется, что биопрепарат может радикально повлиять на тактику лечения тяжелого заболевания (например, рака) и существенно продлить жизнь пациентов, возможно использование так называемой ускоренной (условной) регистрации, при котором клиническое применение начинается по результатам II фазы, а III фаза проводится постфактум.
Поскольку биопрепараты получают с использованием живых систем, а не химического синтеза, добиться полной идентичности их молекул невозможно в принципе (все белки в живой клетке подвергаются модификации в процессе синтеза, так называемой посттрансляционной модификации). Из-за этого даже лекарства из разных партий, произведенных на одном заводе по одной и той же технологии, имеют незначительные отличия. Главная задача – не допустить, чтобы эти отличия существенно влияли на физические и фармакологические свойства препарата и его стабильность при хранении.
Как добиваются того, чтобы этих различий не было? То есть как устроен контроль качества биопрепаратов?
Как уже говорилось, незначительные различия неизбежны. Поэтому в досье препарата (главный документ, описывающий все его характеристики – молекулярную массу, плотность раствора, время полувыведения из организма и многие другие) все параметры указываются не в виде одной цифры, а как интервал значений. Каждая произведенная партия лекарства должна укладываться в эти интервалы, иначе продавать ее нельзя. Контроль качества препарата, то есть соответствие заданным интервалам значений ключевых характеристик, проводится обязательно на нескольких этапах производственного процесса для каждой партии препарата.
Что такое биоаналоги?
Биоаналоги – это «дженерики» оригинальных биофармацевтических средств, которые выходят на рынок после истечения срока патента. Они отличаются от «настоящих» дженериков тем, что по описанным выше причинам полностью воспроизвести оригинальную молекулу не представляется возможным. Соответственно, отличаются и процессы разработки и получения дженериков и биоаналогов. Если производитель дженериков имеет дело с четко известной молекулой, то разработчик биоаналога – с геном, кодирующим моноклональное антитело, и мишенью для него.
Весь технологический процесс производства биоаналога приходится создавать практически с нуля, минуя лишь стадии поиска мишени и конфигурации антигенсвязывающего участка молекулы. Производителю биосимиляра (так еще называют биоаналог) приходится самостоятельно выбирать технологию создания генетической конструкции, подходящие клетки, метод встраивания гена в их ДНК и условия культивирования, а также проводить масштабирование и переносить технологию из лаборатории на производство.
В определенном отношении разработка биоаналога более сложна, чем создание оригинального биопрепарата. Оригинал должен обладать приемлемыми параметрами эффективности, безопасности, иммуногенности и стабильности при хранении; интервалы допустимых показателей активности и физических свойств (как правило, довольно узкие) прописываются и регистрируются де факто, уже после разработки технологии производства. Биоаналог же должен изначально попадать в эти интервалы референсного препарата, и добиться этого при использовании собственной технологии – отдельная сложная задача. Случается, что разрабатываемый биосимиляр проявляет даже большую активность, чем оригинальный препарат, но это также служит препятствием к его регистрации. Биоаналог, обладающий необходимой активностью, могут забраковать даже из-за отклонения в таком незначительном параметре, как, например, цвет раствора.
После разработки технологического процесса биоаналог проходит большую программу доклинических испытаний на культурах клеток и лабораторных животных (для дженериков этот этап не обязателен). В ходе клинических испытаний биосимиляры, как и дженерики, проверяют на эквивалентность оригинальному препарату, но объем изучаемых параметров существенно больше: фармакокинетика, эффективность, безопасность и иммуногенность препарата. При этом испытания биоаналогов обходятся гораздо дороже в связи с большим объемом проводимых исследований, а также из-за высокой стоимости оригинального препарата, с которым проводится сравнение.
В силу особенностей разработки и получения биоаналоги выводятся на рынок значительно медленнее, чем дженерики. Тем не менее, весь цикл их создания до начала продаж можно провести в течение приблизительно пяти-шести лет (два-три года на разработку технологии получения и масштабирование, два-три года на доклинические и многоцентровые клинические испытания, девять месяцев на регистрацию).
По словам руководителя отдела разработки антител «Биокада» Тимофея Неманкина, уложиться в столь краткий срок можно, используя технологии машинного обучения, максимальную автоматизацию и унификацию всех стадий разработки и самостоятельное модифицирование оборудования для решения конкретных задач. Разработка компанией каждого последующего биоаналога упрощается по сравнению с предыдущим, поскольку в ней используются уже наработанные технологии. Эти же технологии впоследствии можно использовать при создании собственных оригинальных биофармацевтических препаратов.
Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru
31.03.2016