Пироптоз: погибать, так с музыкой!
Клетки снабжены несколькими программами самоуничтожения. Большинство клеток умирает тихо, с помощью апоптоза (от греческого «листопад»). В недавней работе ученых из Гарварда (Michael Overholtzer et al., A Nonapoptotic Cell Death Process, Entosis, that Occurs by Cell-in-Cell Invasion // Cell, Vol 131, 966-979, 30 November 2007) описан еще один механизм запрограммированной клеточной гибели, который авторы назвали энтозом, по аналогии с эндоцитозом: клетка, которой пришло время прощаться с жизнью, при этом забирается внутрь соседней, здоровой клетки и «заставляет» ее переварить себя. Некроз – незапланированная гибель клеток в результате химического или физического воздействия – приводит к разрушению клеточных мембран, попаданию содержимого гибнущих клеток во внеклеточное пространство и воспаление как защитную реакцию, стимулирующую иммунную систему на уничтожение продуктов распада погибших клеток.
Ученые университета Вашингтона, работающие под руководством доктора Брэда Куксона (Brad T. Cookson), обнаружили еще один механизм клеточного самоуничтожения, характерный для потенциально опасных клеток – например, гибнущих под действием инфекционных агентов. Такие клетки сообщают о своей гибели всему организму, высвобождая химические сигналы, вызывающие развитие воспаления, которое помогает организму бороться с инфекцией, но иногда может повреждать здоровые ткани. Этот механизм клеточной гибели авторы назвали пироптозом – «смертью в огне».
Как в опасном для организма воспалении, так и в устойчивости к инфекциям критическую роль играет внутриклеточный фермент каспаза-1. Она отвечает не только за гибель клеток, но и за синтез высвобождаемых при этом провоспалительных белков. Мыши, не имеющие этого фермента, восприимчивы к инфекциям, но устойчивы к токсическому шоку, повреждению тканей при недостатке кислорода и воспалительной болезни кишечника.
Схематичное изображение механизма клеточной гибели, получившего название пироптоз.
Токсин или инфекционный агент активирует фермент каспазу-1, который запускает внутри клетки несколько процессов, часть которых ведет к разрушению ДНК, часть – к высвобождению цитокинов, выступающих в роли химических сигналов тревоги, и часть – к формированию в мембране крошечных пор, через которые внутрь клетки поступает вода. В результате клетка разбухает, лопается и выбрасывает свое содержимое во внеклеточное пространство.
Исследователи лаборатории Куксона давно занимаются изучением каспазы-1 и ее участия в механизме провоспалительной запрограммированной клеточной гибели. В своей последней работе они изучали запуск этого механизма под действием двух различных агентов: токсина сибирской язвы и сальмонелл.
Оказалось, что эти агенты активируют каспазу-1 посредством разных механизмов, однако в обоих случаях конечным результатом является один и тот же процесс клеточной гибели, заключающийся в расщеплении ДНК, активации воспалительных цитокинов и выбросе клеточного содержимого во внеклеточное пространство.
По словам Куксона, это открытие поможет разработать исследовательские модели для изучения важных механизмов провоспалительной запрограммированной клеточной гибели. Кроме того, открытие подтверждает предположение о том, что разные патогены запускают различные механизмы, ведущие к гибели клетки.
Изучение этой системы прольет свет на механизмы как полезной, так и вредной для организма клеточной гибели, а также на стратегии, используемые инфекционными агентами для манипулирования реакциями организма. В рамках более ранней работы по изучению иерсинии – возбудителя чумы – авторы продемонстрировали, что процесс клеточной гибели можно перенаправить с пассивного невоспалительного механизма на более эффективный в борьбе с возбудителем воспалительный. Это открытие свидетельствует о возможности лечения болезней посредством модулирования процессов клеточной гибели.
Кроме защитной функции, выполняемой каспазой-1 в борьбе с инфекциями, этот фермент играет роль и процессах, развивающихся при многих заболеваниях, характеризующихся воспалительными процессами, повреждающими ткани сердца, мозга, легких, нервов и почек. Авторы считают, что понимание механизмов клеточной гибели поможет в разработке новых методов лечения смертельных или снижающих трудоспособность заболеваний, таких как серьезные инфекции, инсульт, инфаркт и рак.
Портал «Вечная молодость» www.vechnayamolodost.ru по материалам University of Washington
24.03.2008