Как связаны болезнь Альцгеймера и диабет II типа?
Специальный апрельский выпуск Журнала болезни Альцгеймера (Journal of Alzheimer’s Disease, Volume 16, Number 4, April 2009 – Special Issue "Oxidative Stress, Reactive Metabolites, Inflammation, and RAGE – Building a Bridge from Alzheimer's Disease to Diabetes and Vice Versa") посвящен проблеме взаимосвязи причин развития болезни Альцгеймера и диабета II типа.
Многочисленные эпидемиологические исследования говорят об одновременном распространении на Западе болезни Альцгеймера и диабета II типа и увеличении воздействия вредных факторов окружающей среды. Приглашенные редакторы – Анжелика Байрхаус (Angelika Bierhaus) и Петер Наврот (Peter P. Nawroth) из Гейдельбергского университета – собрали группу выдающихся исследователей, задачей которых стало установление связи между болезнью Альцгеймера и диабетом II типа на основании научных обзоров, клинических данных, данных, полученных на животных моделях, патофизиологических исследований и биохимического анализа.
Во введении редакторы отмечают ряд патологий, охарактеризованных исследователями как общие для болезни Альцгеймера и диабета. Среди них – нарушение (снижение) метаболизма глюкозы, изменения в сигнальных путях с участием инсулина, нарушения в работе митохондрий, окислительный стресс и воспаление.
Дэниел Копф (Daniel Kopf) и Лутц Фрёлих (Lutz Frölich) систематизировали данные четырнадцати исследований о риске развития болезни Альцгеймера у пациентов с диабетом II типа. Проанализированные данные позволяют оценить такое развитие событий как статистически достоверное с вероятностью 1:4.
Пабло Торо (Pablo Toro), Петер Шёнкнехт (Peter Schönknecht) и Йоханнес Шрёдер (Johannes Schröder) основывались на данных обследования более 200 пациентов, рожденных в период с 1930 по 1932 годы. Среди них, наряду с легким нарушением способности распознавания и болезнью Альцгеймера, отмечена тенденция к увеличению количества случаев развития диабета II типа.
Хосе Луксингер (José A. Luchsinger) и Дебора Густафсон (Deborah R. Gustafson) представили чрезвычайно полный обзор об эпидемиологических признаках, связывающих ожирение с диабетом II типа и болезнью Альцгеймера. Механизм этой взаимосвязи, возможно, основан на повышении уровня инсулина и побочных продуктов гликозилирования (в т.ч. активных форм кислорода и бета-амилоидного белка), ухудшении кровоснабжения мозга, а также на усиленном в результате ожирения воздействии адипоцитокинов (белков, передающих сигналы от жировой клетки, способных проникать через гематоэнцефалический барьер).
Керамиды – липидные молекулы, которые одновременно являются токсичными для нейронов и обеспечивают невосприимчивость к инсулину. Мин Тун (Ming Tong) и Сьюзан де ла Монте (Suzanne M. de la Monte) составили отчет о роли керамидов как медиаторов на основании собственных данных, полученных in vitro на клеточной модели. Воздействие на два различных керамида снижает уровень метаболизма, жизнеспособность клеток и препятствует работе сигнальных механизмов инсулина и инсулин-подобных ростовых факторов и приводит к увеличению уровня бета-амилоидного белка и его предшественника, фосфорилированных тау-белков, что характерно при развитии болезни Альцгеймера. При этом инактивированные керамиды не оказывают такого влияния на перечисленные факторы.
Следуя этому направлению исследований, группа ученых, включая Туна и де ла Монте, исследовали две группы мышей – контрольных и содержавшихся на диете с высоким содержанием жиров. Обнаружено, что результатом такой диеты являются незначительные нейродегенеративные расстройства и резистентность клеток мозга к инсулину. Кроме того, у подопытных животных, по сравнению с контрольными, повышен уровень керамидов, которые способствуют развитию ожирения, диабета и неалкогольного цирроза печени.
Группа из 11 исследователей работала над описанием возможной роли лептина – белкового гормона, участвующего в регуляции веса тела – в уменьшении влияния болезни Альцгеймера. Они предполагают, что дефицит лептина или нарушение его функций могут приводить к нарушениям работы центральной нервной системы, предшествующих болезни Альцгеймера.
Три из представленных статей освещают роль окислительного стресса в развитии болезни Альцгеймера. Паула Морейра (Paula I. Moreira), Ана Дуарте (Ana I. Duarte), Мария Сантос (Maria S. Santos), Кристина Рего (Cristina Rego) и Катарина Оливейра (Catarina R. Oliveira) уделили внимание молекулярным процессам, лежащим в основе болезни Альцгеймера, включая ухудшение метаболизма глюкозы, нарушение работы митохондрий и инсулиновых сигнальных путей, окислительный стресс. Пракаш Редди (Prakash Reddy), Сюнвэй Чжу (Xiongwei Zhu), Джордж Пери (George Perry) и Марк Смит (Mark A. Smith) обсудили ведущую роль окислительного стресса как в развитии диабета II типа, так и болезни Альцгеймера и других нейродегенеративных заболеваний. Избыточный уровень конечных продуктов гликозилирования и перекисного окисления липидов характерен для диабета II типа и болезни Альцгеймера и служит маркером степени развития заболевания в случае обеих болезней. Сайяд Мухаммад (Sajjad Muhammad), Анжелика Байрхаус (Angelika Bierhaus) и Маркус Шванингер (Markus Schwaninger) рассмотрели данные о роли активных форм кислорода в нарушении работы сосудов при диабете II типа и ишемии мозга и связи этих нарушений с болезнью Альцгеймера.
Аллан Джонс (Allan Jones), Филипп Кулозик (Philipp Kulozik), Анке Остертаг (Anke Ostertag) и Стефан Херциг (Stephan Herzig) оценили общие метаболические и воспалительные процессы, возникающие как при диабете II типа, так и при болезни Альцгеймера. В частности, они подчеркивают роль критических контрольных точек прохождения клеточного цикла в клеточном метаболизме, чувствительности к инсулину и воспалении. Регуляторы транскрипции, задействованные в данном случае, представляют собой, по мнению авторов, мишень для терапевтического воздействия при комбинированной терапии диабета II типа и болезни Альцгеймера. Другая группа ученых исследовала степень со-вовлеченности в развитие этих болезней воспаления и транскрипционного фактора NF-κB, активность которого быстро меняется в зависимости от ряда внутриклеточных стимулов. Клемент Лой (Clement T. Loy) и Стефен Твигг (Stephen M. Twigg) обсудили, как взаимосвязаны с данными болезнями избыток продуктов гликолиза и нарушение регуляции факторов роста.
Рецепторы продуктов гликозилирования составляют суперсемейство молекул, которое включает и рецептор бета-амилоидного белка. Увеличение белков данного семейства наблюдается в отделах мозга, пораженных при болезни Альцгеймера, а рецептор бета-амилоида in vitro вызывает стресс с образованием активных форм кислорода и активирует сигнальные пути по механизму обратной связи. Предположительно, эти рецепторы могут стать очередной мишенью при терапии болезни Альцгеймера.
Масайоши Такеучи (Masayoshi Takeuchi) и Шо-ичи Ямагиши (Sho-ichi Yamagishi) внесли вклад в исследование токсичных продуктов гликозилирования, которые приводят к окислительному стрессу во многих типах клеток. Акихико Тагучи (Akihiko Taguchi) описали влияние хронического воспаления, вызванного гиперэкспрессией рецепторов продуктов гликозилирования, на развитие положительной обратной связи между клетками эпителия и нейронами и его роль в нейродеградации. Эльжбета Койро (Elzbieta Kojro) и Рольф Постина (Rolf Postina) исследовали влияние инсулина на рецепторы продуктов гликозилирования и протеолиз А4-пептида, предшественника бета-амилоида (продуктом его неправильного протеолиза является токсичный бета-амилоидный белок), а также каким образом протеолиз рецепторов продуктов гликозилирования может препятствовать проникновению бета-амилоида через гематоэнцефалический барьер.
Вклад в образование активных форм кислорода могут вносить и свободные ионы железа. Сандро Альтамура (Sandro Altamura) и Мартина Мюкенталер (Martina U. Muckenthaler) подготовили обзор экспериментальных доказательств участия железа в развитии болезни Альцгеймера и диабета II типа. Они предполагают, что железо играет роль и в развитии атеросклероза.
Майкл Моркос (Michael Morcos) и Гарольд Гаттер (Harald Hutter) рассмотрели классическую модель для изучения процесса старения – нематоду Caenorhabditis elegans (C.elegans), которая имеет много общего с человеком на молекулярном уровне. C.elegans имеет хорошо определяемую и достаточно развитую нервную систему, а также ряд генов, гомологичных участвующим в развитии болезни Альцгеймера генам человека, таких как предшественник бета-амилоидного белка, трансмембранные белки семейства пресенелинов и тау-белки.
В результате старения населения, эпидемии ожирения и других «болезней цивилизации» число больных сахарным диабетом и болезнью Альцгеймера в мире увеличивается с каждым годом и снижения скорости роста заболеваемости, к сожалению, не предвидится. Однако наличие взаимосвязи между механизмами развития этих болезней представляет и уникальную возможность их профилактики и лечения.
Полина Бабич
Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru по материалам ScienceDaily: Connections Between Diabetes And Alzheimer’s Disease Explored
15.05.2009