О каких секретах долголетия говорят исследования на модельных объектах

К настоящему моменту существенный прогресс в изучении генетики старения был достигнут благодаря работам на различных модельных объектах. К их числу можно отнести беспозвоночных - нематоды, дрозофила, позвоночных – мыши, также некоторые значимые результаты получены и на одноклеточных организмах – дрожжи.

 Были обнаружены гены, которые по праву можно назвать «генами долголетия», в отличие от другой группы – «генов старения». В первую очередь это семейство генов, отвечающих за способность организма противостоять стрессу. Одновременно эти гены обеспечивают и действие защитных механизмов и систем регенерации вне зависимости от возраста. Комплексное действие этих генов определяет оптимальную работу организма и повышает его шансы на преодоление кризиса. Иными словами активность этих генов помогает поддерживать организм в рабочем состоянии и, тем самым, способствует увеличению продолжительности его жизни. Многие из этих недавно открытых генов влияют не только на способность лабораторных животных справляться со стрессом, но и на продолжительность жизни.

У нематод Caenorhabditis elegans идентифицирован ген age-1, контролирующий длительность жизни нематод:  модификация или супрессия продукта этого гена приводила к значительному увеличению продолжительности жизни червей. Ген age-1 контролирует целую группу генов (daf-2, daf-23, spe-26, clk-1), тем или иным образом влияющих на продолжительность жизни. Дальнейшие исследования показали, что зависит один из этих генов daf-2 является гомологом рецептора инсулина и уменьшению его активности сопутствовало увеличение продолжительности жизни нематод.

На другом модельном объекте плодовой мушке Drosophila melanogaster была продемонстрирована связь продолжительности жизни с устойчивостью к окислительному стрессу. Показано, что она зависит, прежде всего, от активности фермента супероксиддисмутазы (ген sod1), а также каталазы. Кроме того, на дрозофилах, как и на нематодах, удалось установить наличие регуляции продолжительности жизни с участием гомолога рецептора инсулина (chico) и инсулиноподобного фактора-1 (IGF-1). При этом в зависимости от мутации продолжительность жизни возрастала от 45% до 85%. Для этих мутаций также было характерно усиление активности фермента супероксиддисмутазы. Известна линия дрозофил с мутацией mth (от Мафусаила – Methuselach), которая обладает не только увеличенной продолжительностью жизни (на 35%), но и повышенной устойчивостью к стрессу, вызванными самыми различными факторами: голоданием, нагреванием или добавлением в корм соединений, генерирующих активные формы кислорода (например, паракват). 

Интересные результаты получены на линиях мышей с выключенным геном рецептора гормона роста (ghr-/-). Показано, что они живут значительно дольше, чем гетерозиготные мыши (ghr+/-) или мыши дикого типа (ghr+.+). Мыши ghr-/- представляют собой пропорциональные карлики, у которых замедлен рост, нет рецептора гормона роста и связывающего его белка, снижено содержание в крови инсулин-подобного фактора.

У самок мышей c частично нокаутированным геном рецептора IGF-1 (Igf1r+/-) средняя продолжительность жизни была увеличена на 33% по сравнению с самками дикого типа, а у самцов – лишь на 16%. Эти мыши не были карликами, основной обмен, температура тела, потребление корма, физическая активность и фертильность не отличались от контроля, но они обладали повышенной устойчивостью к окислительному стрессу по сравнению с Igf1r+/+.

У человека также идентифицирован один из таких генов, аллельное разнообразие которого влияет на продолжительность жизни. Это ген аполипопротеина Е (АпоУ). У долгожителей (более 100 лет) преобладает аллель АпоЕ-Е2. В то же время у носителей аллели Е4 снижению длительности жизни сопутствует риск развития коронарной болезни сердца, гиперхолестеринемии и болезни Альцгеймера.

Приведённые примеры иллюстрируют одно из перспективных направлений в современной геронтологии. Они однозначно указывают на наличие генетического контроля продолжительности жизни, в котором участвуют многие гены. И на этих примерах было показано, что инактивация ряда генов приводила как к изменению метаболизма, так и к устойчивости к стрессу и на выходе можно было наблюдать увеличение продолжительности жизни. Другие же гены обеспечивают продление жизни благодаря увеличению числа своих копий или гиперактивации кодируемых ими продуктов.