11 Июля 2008

«Стволовая» модель канцерогенеза

Исследования последних 50 лет позволили охарактеризовать работу механизмов регуляции поведения нормальных стволовых клеток и их потомков. Особое внимание привлекало свойство стволовых клеток к самообновлению, которое обеспечивало стволовым клеткам нелимитированное время существования и пролиферации. Их прямые потомки (родоначальные клетки) сохраняли некоторую способность к самообновлению в ходе пролиферации, но наличие внутреннего механизма учёта клеточных делений ограничивало продолжительность их жизни. По мере развития процесса дифференцировки способность к размножению этих потомков первичных клеток неуклонно снижалась, и они могли претерпевать всё уменьшающееся число клеточных делений. Наиболее показательным примером такой системы служит образование форменных элементов крови и иммунной системы.

Но стволовые клетки делятся и дифференцируются под строгим контролем. Без такого регулирующего механизма их поведение будет мало чем отличаться от размножения раковых клеток, и по мере накопления знаний об особенностях стволовых клеток и характеристиках раковых клеток многие исследователи обнаружили очевидную параллель между ними. Это касалось, прежде всего, неограниченной продолжительности жизни, способности давать начало клеткам других типов и мигрировать в различные части тела.

Существовавшее ранее представление, что все раковые клетки обладают одинаковым пролиферативным потенциалом и в равной степени отвечают за развитие онкологического заболевания, оказалось поколебленным. К настоящему моменту выяснилось, что при многих видах рака такие свойства присущи лишь небольшой части клеток опухоли. Общность черт стволовых и раковых клеток позволило назвать злокачественные родоначальные клетки раковыми стволовыми клетками. Эти клетки, по-видимому, появляются в результате сбоя в регуляторной системе повреждённых стволовых клеток или их прямых потомков.

Следует заметить, что гипотеза о существовании немногочисленной популяции раковых стволовых клеток, запускающих онкологический процесс, не нова. Ещё в начале 60-х годов прошлого столетия стали появляться данные, что группы клеток одной и той же опухоли различаются по своей способности давать начало новым опухолям. Значительные различия были обнаружены и по способности к пролиферации опухолевых клеток в культуре in vitro. Изолировать и исследовать разные клеточные популяции одной опухоли стало возможным позднее. Это было связано с разработкой новых методов исследования. 1970-х годах был изобретён метод проточной цитометрии, который позволял автоматически сортировать клетки, основываясь на наличие на их поверхности уникальных маркёров. В 1990-х годах разработан тест на способность клеточных популяций к самообновлению, после чего стало возможным обеспечивать рост нормальных стволовых клеток человека в теле мышей. Используя указанные методики, John E. Dick (Университет Торонто) в 1994 году приступил к идентификации раковых стволовых клеток при лейкозах и впервые доказал их наличие, а Richard Jones (Университет Джонса Хопкинса) в 2003 году идентифицировал популяцию раковых стволовых клеток у больных множественной миеломой. В том же году группа исследователей из Мичиганского университета опубликовала первые данные о наличии раковых стволовых клеток в солидных опухолях. В 2004 году Peter Dirks (Университет Торонто) идентифицировал аналогичные клетки в первичных опухолях нервной системы человека. К настоящему времени раковые стволовые клетки, дающие начало злокачественным новообразованиям, однозначно идентифицированы у пациентов, страдающих острым миелолейкозом, острым лимфобластным лейкозом, хроническим миелолейкозом, раком молочной железы, множественной миеломой, опухолями мозга, раком предстательной железы. Эти клетки способны к самообновлению и к регенерации всех типов клеток, составляющих исходную опухоль. Ограниченное число раковых стволовых клеток может дать начало опухолевому процессу, постоянно поддерживать популяцию клеток опухоли и регенерировать её после удаления или разрушения большинства её клеток.

Поведение нормальных стволовых клеток находится под строгим генетическим контролем и реализуется в соответствии с сигналами, которые они получают от ближайшего окружения (ниши). Возникновение мутаций в стволовых клетках, их наследование клетками-родоначальницами, а также извращение ответа стволовых клеток на внешние сигналы может приводить к превращению здоровых стволовых клеток в раковые.

Таким образом, исследования последних лет показали, что за развитие патологического ракового процесса отвечает лишь небольшая популяция опухолевых клеток. Если при удалении опухоли в организме останется эта популяция клеток, то возобновления злокачественного процесса не избежать. Но при её уничтожении остальные клетки опухоли погибнут сами собой, исчерпав свой пролиферативный потенциал. Поэтому раковые стволовые клетки – это главная мишень для противоопухолевых препаратов, но для этого, прежде всего, необходимо научиться обнаруживать и выделять их, так как исключительно по внешнему виду их идентифицировать нельзя.

Нашли опечатку? Выделите её и нажмите ctrl + enter Версия для печати

Статьи по теме