Подписаться на новости
  • Сенатор
  • ООО "Ай Вао"
  • regenerativnaya-meditsina
  • vsh25
  • Vitacoin

Биофарма 22-1

Важные новости биофармы первой половины 2022 года

Илья Ясный, ХХ2 век

Начнём с того, что волнует, наверное, всех без исключения: как боевые действия РФ в Украине и последовавшие санкции повлияли на доступ к лекарствам в России и сказалась на мировых разработках новых лекарств?

Не пропадут ли лекарства?

Прошёл первоначальный всплеск ажиотажа, когда некоторые лекарства в России пропали, а затем опять появились, но по возросшим ценам. В среднем к середине 2022 года цены выросли на 5—15%, но на некоторые импортные лекарства — на 40—50%. На середину 2022 года многие лекарства вернулись на полки, однако некоторых важных позиций всё ещё не хватает и в целом 70% опрошенных врачей говорят о нехватке важных лекарств — чаще всего не хватает противоэпилептических средств, снижающих артериальное давление, инсулинов и сахароснижающих, психотропных препаратов и лекарств для лечения болезней щитовидки. Традиционно не хватает лекарств для лечения ВИЧ и гепатита С. Отдельно выделяют нехватку или даже полное отсутствие льготных препаратов для детей. Вместе с тем, все зарубежные фармкомпании либо объявили, что не будут прекращать поставки жизненно необходимых лекарств в Россию, либо продали российский бизнес местным юрлицам, как Bristol Myers Squibb, так что нехватка льготных лекарств связна либо с логистикой, либо с несостоявшимися государственными тендерами. Что ждёт лекарственный сектор дальше?

В России производится порядка 50% наименований лекарств, а из списка жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП) — и того больше, около 80%. Однако это означает, что даже в этом списке на 20% зависимость от импорта сохраняется. Кроме того, даже если лекарственная субстанция производится в России, то сырье и расходные материалы все равно на 90—95% импортные. Правда, в основном этот импорт идет из Китая, но и от европейских производителей зависимость есть. Очень важным аспектом являются вспомогательные вещества: от них критически зависит качество лекарств, и вот их часто нельзя заменить китайскими или индийскими аналогами без потери качества. Есть зависимость и в области медицинских изделий: как выяснили чиновники, в России и «дружественных странах» не производится 1500 необходимых медизделий, из них около 800 невозможно даже начать производить в ближайшем будущем.

Проблемы с зависимостью от импорта возникли в неожиданных местах: так, сообщалось о нехватке картона для упаковок, флаконов, крышек, о перебоях в поставках носителей и колонок для хроматографии, которые необходимы для анализа лекарств. Все эти проблемы решаются ввозом аналогичных продуктов из Китая и других стран, которые не наложили санкции на Россию, правда, это ведет к повышению цен и в некоторых случаях требует проведения дополнительных исследований, чтобы доказать, что лекарственный продукт аналогичен старому. Для того, чтобы перенять опыт работы в условиях санкций, российские специалисты отправляются в Иран. Важной проблемой является отсутствие в России стандартных образцов для большинства препаратов, оригиналы которых разработаны в США и ЕС: они необходимы для проверки каждой партии воспроизведённого лекарства и раньше закупались за рубежом. Возможно, для решения этой проблемы будут использовать российские рабочие образцы, однако это может непредсказуемым образом сказаться на качестве дженериков.

Для снижения зависимости от импортных лекарств многие российские фармкомпании начали разработку воспроизведённых препаратов (дженериков) тех наименований, которые ещё не имеют российских аналогов — количество соответствующих клинических исследований с января по май выросло почти на 90%. Однако дело это небыстрое: для разработки и регистрации одного дженерика, если делать всё по правилам, требуется около полутора лет. К тому же, поскольку в России регулирование разработки и производства лекарств уступает западноевропейским практикам, качество российских дженериков всё ещё не всегда на высоте.

А что с инновациями? 

А вот с разработками новых лекарств дело совсем плохо. Все компании «большой фармы» заявили о прекращении новых клинических исследований в России, а некоторые остановили и идущие исследования. На них оказывается политическое давление, влияют и логистические ограничения.

Глобальная разработка лекарств также понесла потери: Россия и Украина были важными территориями в плане набора новых пациентов. Исследования некоторых лекарств замедлятся, так как теперь нужно будет искать, где набрать такое же количество людей — речь идёт о тысячах участников исследований. По российскому закону обычные лекарства (не для редких заболеваний и не для борьбы с эпидемиями) можно регистрировать в России, только если хотя бы один центр на территории ЕАЭС принял участие в регистрационном клиническом исследовании. Так что либо законодателям придётся менять этот закон, либо россияне останутся без новых лекарств. Сейчас их возят в индивидуальном порядке из-за границы, как делают сотрудники фонда «Круг добра», но для всех нуждающихся не навозишься. Можно, конечно, не обращая внимания на патенты, попытаться воспроизвести эти препараты в России, но к качеству таких лекарств возникнут вопросы, а воспроизведение биопрепартов — это и вовсе задача лет на пять.

И, конечно, самая большая потеря — это люди. Многие научные сотрудники и компетентные специалисты по разработке лекарств уехали из России, а изоляция от западных стран будет способствовать снижению квалификации российских производителей. Единственным способом догнать западную биофармацевтическую отрасль была интеграция России в международные процессы, стажировки специалистов за рубежом, перенимание лучших мировых практик и опыта. Сейчас эта дорога, в основном, закрыта.

В итоге можно сделать вывод, что совсем без лекарств россияне не останутся, но их цена возрастёт, качество, весьма вероятно, снизится, продолжатся перебои с отдельными позициями, появление инновационных лекарств затруднится.

Теперь перейдём к мировым новостям биофармы.

Ещё один прорыв в лечении рака молочной железы

Рак молочной железы в целом лечится неплохо, пока дело не доходит до метастатической стадии, когда многие опухоли становятся невосприимчивы к лечению. Особенно тяжело дело обстоит с так называемым «трижды негативным» раком молочной железы, при котором в раковых клетках отсутствуют три рецептора: эстрогена, прогестерона и HER2 (человеческого эпидермального фактора роста). Лекарствам при этом буквально не за что зацепиться, а раковые клетки продолжают выживать и делиться. Остаются только очень неспецифичные опции радио- и химиотерапии, которые не слишком-то помогают.

Лекарство, действующее на рецептор HER2, известно многим — это антитело Герцептин (трастузумаб), впервые одобренное в США в 1998 году. В 2010 годах было выпущено ещё несколько улучшенных анти-HER2 антител и конъюгатов антител с лекарствами. Однако если этого рецептора у пациентки мало или совсем нет, такие средства не применяли, потому что не ожидали эффективности. И вот одно из них, Enhertu (Daichi Sankyo/Astra Zeneca), попробовали применить у женщин с низкой экспрессией HER2 — и оно сработало! Медианная выживаемость пациенток, получавших Enhertu, оказалась 23,4 месяца по сравнению с 16,8 месяцев в контрольной группе, что соответствует снижению риска смерти на 36%. К тому же, нежелательных явлений в группе Enhertu было меньше, потому что пациентки не получали химиотерапию.

Откуда такая эффективность? Дело в том, что обычные антитела связываются с рецептором HER2 и блокируют его, но раковая клетка при этом может и не умереть. А вот конъюгат антитела с лекарством, такой как Enhertu, связывается с клеткой и доставляет внутрь токсин, который приводит к её гибели.

pharma-2022-1.jpeg

Рисунок 1. Механизм действия Enhertu (trastuzumab-deruxtecan). Антительная часть препарата — такая же как у Герцептина (трастузумаба). С помощью пептидных линкеров к ней приделан токсин дерукстекан (желтые звезды). Антитело связывается с рецептором HER2, попадает в лизосому, где токсин высвобождается и поступает в ядро, необратимо повреждая ДНК клетки.

Новый результат меняет парадигму лечения метастатического рака молочной железы. Раньше при HER2-положительном статусе пациентку лечили анти-HER2-антителами, а при HER2-отрицательном такой опции не было. Теперь стало ясно, что нужно вводить новый статус HER2-low, при котором давать Enhertu, а это сильно расширяет число женщин, которым будет показана таргетная терапия. Enhertu и другие подобные препараты сейчас исследуются у пациенток с ещё более низкой экспрессией HER2, так что возможны дальнейшие успехи.

Вирус-«компьютер» убивает рак (у мышей)

Таких мишеней, как HER2, чтобы их было мало на здоровых клетках и много на раковых, немного. Часто случается так, что лекарство слишком сильно влияет на здоровые клетки и найти подходящую дозу, которая бы не слишком вредила, не удается.

Было бы здорово, если бы лекарство могло «отличать» раковые клетки от нормальных со специфичностью, близкой к 100%. Учёные смогли приблизиться к этой заветной цели с помощью вирусов с программируемыми генными последовательностями. Их можно настраивать на несколько мишеней, чтобы под критерии уничтожения подходили раковые клетки, но не подходили нормальные.

pharma-2022-2.png

Рисунок 2. Общий принцип организации логических элементов в клетке.

В нынешней версии вируса два логических компонента — «И» и «НЕ». Иными словами, вирус может убить клетку, только если та содержит сигнал x И сигнал y, но НЕ сигнал z. Сигналами при этом могут выступать белки, мРНК, пептиды и другие внутриклеточные молекулы, включая ранее недоступные для воздействия. В данном случае в качестве вируса исследователи взяли аденоассоциированный вирус (AAV, он уже применяется для генной терапии редких заболеваний), а в качестве заболевания — рак печени. Разумный выбор, учитывая, что этот вирус предпочитает заражать именно печень. Далее, в качестве сигналов x и y выбрали транскрипционные факторы (белки, управляющие транскрипцией, то есть синтезом РНК на матрице ДНК), специфичные для рака печени. А в качестве сигнала z — микро-РНК, которая есть в здоровых клетках печени, но в раковых почти отсутствует.

Использование «НЕ»-сигнала — это интересный ход, учитывая, что все предыдущие методы терапии направлены на то, что ЕСТЬ в раковых клетках, а не на то, чего в них НЕТ.

Из этих логических элементов была собрана генная конструкция, которую упаковали в AAV (её пришлось минималистически оптимизировать, прямо как компьютерный код на древних компьютерах, потому что ёмкость вируса ограничена). Когда эту конструкцию вводят мышам с опухолью печени, вирус заражает преимущественно клетки печени, в том числе раковые, но только в раковых клетках логическая схема срабатывает и запускает производство белка HSV-TK. Если таким мышам дать ганцикловир, то клетки, производящие HSV-TK, превращают его в токсичный препарат и размер опухоли снижается.

Прежде чем перейти к тестированию новой технологии на людях, надо преодолеть ещё долгий путь. Эксперимент проведён на мышах без иммунной системы, поэтому иммунитет против вируса не изучался. И вообще, может оказаться, что конкретные конструкции, сработавшие у мышей, непригодны для человека. Но нет сомнений, что концептуально логические переключатели, учитывающие клеточные особенности, — важный инструмент будущих средств терапии.

Новый тип иммуноонкологического лекарства уже на рынке

Иммуноонкология переживает бурный расцвет: чуть ли не каждый год регистрируются новые препараты, воздействующие прямо или косвенно на иммунную систему с целью борьбы с опухолями. Однако мы ещё плохо понимаем детали сложнейших механизмов взаимодействия опухоли и иммунитета, поэтому каждый принципиально новый подход в этой области, доказавший свою эффективность, становится важным событием.

Одобрение препарата tebentafusp компании Immunocore стало такой вехой, потому что это первый пример терапии, направленной на белки HLA на поверхности злокачественных клеток, да ещё для лечения страшной, хоть и редкой болезни — меланомы глаза. Это онкозаболевание часто протекает бессимптомно, но в редких случаях даёт метастазы в печень и головной мозг, и тогда от неё нет эффективного лечения.

Tebentafusp — первая одобренная таргетная терапия метатстической увеальной меланомы. Это белковый продукт, состоящий из двух частей: антительного фрагмента против Т-клеточного белка CD3 и внеклеточной части Т-клеточного рецептора (TCR), специфичного против комплекса HLA — фрагмент gp100. Злокачественные клетки, как и большинство других клеток организма, выставляют на поверхности фрагменты своих внутриклеточных белков (в комплексе с белком HLA), чтобы иммунная система могла их «проверить» и убедиться, что клетка в порядке. В противном случае клетке отдается приказ самоуничтожиться (это называется апоптоз). Раковые клетки избегают апоптоза, но многие из них все равно несут на поверхности фрагменты (в данном случае был выбран специфичный для меланом белок gp100), по которым их можно распознать, однако иммунная система больного не в состоянии с ним справиться. Когда исследователи разведали детали этих процессов, им пришла в голову идея помочь иммунной системе. Tebentafusp это и делает: одним своим «концом» он связывается с Т-клетками и активирует их, а другим — связывается с раковой клеткой. Активированная Т-клетка, сблизившись с раковой, убивает её (см. видео).

В сравнительном исследовании фазы 3, куда включались люди, уже безуспешно прошедшие минимум один курс лечения нерезектабельной метастатической увеальной меланомы, медианная общая выживаемость в группе tebentafusp оказалась 21,7 мес. по сравнению с 16,0 мес. в контрольной группе, что соответствует снижению риска смерти на 49%.

Препарат подходит не всем, так как он специфичен к определённому типу HLA на раковых клетках (HLA-A*02:01); например, в США таких людей примерно 45%. Инструкция препарата содержит предупреждение о серьёзном нежелательном явлении — синдроме выброса цитокинов, но это обычное дело для иммуноонкологических препаратов, и врачи, как правило, умеют с ним справляться.

Есть надежда, что этот препарат — только первая ласточка в ряду подобных средств и появятся другие, нацеленные на новые мишени и новые показания.

Новая мишень для иммуноонкологии

Самый мощный рывок и самые крупные достижения иммуноонкологии начались в 2011 году, когда был зарегистрирован первый препарат из класса ингибиторов чекпойнта, о которых «XX2 век» много писал. Речь идёт об антителах против рецепторов на поверхности иммунных или раковых клеток, которые «мешают» иммунитету выполнять свои функции по уничтожению раковой опухоли. Тем самым эти антитела снимают «тормоза» с иммунной системы, и та во многих случаях оказывается способной справится с опухолью. Так, если раньше пациенты с метастатической меланомой или раком лёгких были практически обречены, то теперь 20—30% вылечиваются окончательно. И встаёт вопрос — как помочь остальным 70—80%?

Первая мишень этого типа, CTLA-4, в итоге оказалось не очень перспективной: наблюдались слишком большие нежелательные явления из-за избыточной активации иммунной системы. А вот антитела Опдиво (ниволумаб) и Китруда (пембролизумаб), направленные против PD-1, стали мегаблокбастерами (их продажи составляют десятки миллиардов долларов в год и постоянно растут) и вошли в стандарты терапии ряда раков. Третья мишень — PD-L1, партнер PD-1 по связыванию, преимущественно экспрессирующаяся на раковых клетках, также оказалась перспективной. На этом до 2022 года арсенал мишеней исчерпывался — попытки создать антитела против других мишеней проваливались, как правило, из-за недостаточной эффективности. Так, уже в этом году провалились исследования антител против TIGIT, на которые возлагали большие надежды.

И вот — долгожданный успех. Антитело релатлимаб компании Bristol Myers Squibb против рецептора LAG-3 показало эффективность в сочетании с ниволумабом. Медианная выживаемость без прогрессирования составила 10,12 мес. против 4,63 мес. в группе пациентов, получавших только ниволумаб. Данные многообещающие, и препарат был зарегистрирован FDA, но ему ещё предстоит доказать положительное влияние на общую выживаемость — пока показана только тенденция к снижению риска смерти на 20%.

Путь к воздействию на мишень LAG-3 не был коротким: как и другие рецепторы иммунного чекпойнта, этот был открыт в 1980-х годах и долго не привлекал особого внимания, но уже в 2001 году была основана компания для разработки лекарств против него. После ряда неудачных попыток стало понятно, что в одиночку блокада LAG-3 не работает, необходимо сочетание с анти-PD-1-антителом. Кстати, анти-CTLA-4-антитело тоже сочетают с блокадой PD-1, но такое сочетание вместе с ростом эффективности дает сильную токсичность, которую многие пациенты не переносят. В случае с LAG-3 оказалось, что сочетание с ниволумабом не намного токсичнее одного ниволумаба.

pharma-2022-3.png

Рисунок 3. Комбинация ниволумаба и релатлимаба блокирует сразу два рецептора, с помощью которых опухолевая клетка не позволяет Т-лимфоциту себя убить.

Учёные надеются, что подход окажется достаточно универсальным, и его удастся распространить и на другие опухоли — в случае CTLA-4 и PD-1 тоже всё начиналось с меланомы.

Анальгетик, но не опиат

Лечение боли — одна из сложнейших областей в разработке лекарств. С одной стороны, болеутоляющих лекарств пруд пруди, с другой, — далеко не все потребности удовлетворены. Первым делом для купирования боли используют нестероидные противовоспалительные средства, такие как ибупрофен, кеторолак или эторикоксиб. Однако они недостаточны для лечения по-настоящему сильных болей, таких как нейропатическая боль у онкологических больных, различные послеоперационные боли или диабетическая нейропатия. Здесь на сцену выходят опиаты, которые эффективны, но имеют ряд всем известных проблем: привыкание, злоупотребление, тяжелые нежелательные явления (в частности, угнетение дыхания), сложность с доступом из-за юридических ограничений. Поэтому не прекращаются поиски веществ не менее эффективных, чем опиаты, но более безопасных. Программа-минимум — вещества, позволяющие снизить эффективную дозу опиатов.

Разработка новых лекарств против боли наталкивается на ряд барьеров. Во-первых, патогенез боли очень разнообразен и изучен далеко не полностью. Существует огромное количество видов боли (десятки, а то и сотни), и почти всегда боль имеет центральную, субъективную компоненту. Поэтому так трудно изучать её в клинических исследованиях: там, где один человек ответит, что боль терпимая, другой будет от неё кричать. И ведь не проверишь, что человек чувствует «на самом деле»! Так, многие исследователи отмечают, что в России в среднем повышен болевой порог, и при международных исследованиях анальгетиков приходится это учитывать. Кроме того, мышиные модели боли очень несовершенны — ряд мышиных белков, участвующих в патогенезе боли, отличается от человеческих, и способы измерения боли (например, по отдергиванию лапы от горячей пластинки) также отличаются от человеческих (где используют опросники).

Поэтому понятно, что любое сообщение об успехе в этой области воспринимается с энтузиазмом, и на сей раз оно пришло с неожиданной стороны: компания Vertex, знаменитый разработчик лекарств против муковисцидоза, сообщила об успехе двух клинических исследований фазы 2 своего анальгетика. Препарат исследовали у пациентов, перенесших операции по исправлению формы живота (абдоминопластику) или по удалению одной из плюсневых костей (бунионэктомию).

Лекарство сравнивали с плацебо и с опиатным анальгетиком гидрокодоном. В высокой дозе препарат превзошёл по эффективности (измеренной по шкале боли) как плацебо, так и гидрокодон.

Мишень нового препарата — Nav1.8, это натриевый ионный канал на аксонах нервных клеток, участвующий в проведении нервного импульса. Это большой трансмембранный белок (то есть он проходит сквозь клеточную мембрану), который содержит пору для прохода ионов натрия снаружи клетки внутрь в ответ на изменение мембранного потенциала. В состоянии покоя потенциал на мембране аксона составляет −70 мВ. В ответ на повышение потенциала до −55 мВ (потенциал действия), ионный канал открывается и ионы натрия поступают внутрь клетки, повышая потенциал до +30 мВ, что называется деполяризацией мембраны. Потом ионный канал закрывается и некоторое время находится в неактивном состоянии. Это обеспечивает распространение электрического импульса по аксону только в одном направлении. В проведении импульса участвуют и другие каналы, например, калиевые, которые пропускают калий изнутри клетки наружу. После проведения импульса ионные насосы выкачивают ионы натрия из клетки и закачивают калий в клетку, чтобы восстановить потенциал покоя.

pharma-2022-4.png

Рисунок 4. Схематическая структура натриевого ионного канала. Он состоит из четырёх похожих субъединиц (I—IV), каждая из которых содержит чувствительный к изменению потенциала домен 4 (зелёный), несущий много положительных зарядов. На рисунке показан вид сбоку. Четыре субъединицы образуют одну пору (см. рис. 5).

pharma-2022-5.png

Рисунок 5. Структура натриевого ионного канала, полученная методом рентгеновской кристаллографии. Вид «сверху». В центре видна пора, через которую проходит натрий.

Оказалось, что именно селективное подавление Nav1.8 способно повлиять на возникновение нейропатической и воспалительной боли благодаря характеру экспрессии этого рецептора. Сложность в том, чтобы разработать достаточно специфичный ингибитор, который будет подавлять белок именно так, как нужно, и при этом не слишком повлияет на проведение нормальных нервных импульсов. Раньше такие попытки предпринимались, но все исследования были остановлены. Будем надеяться, у Vertex получится не хуже, чем с муковисцидозом.

«Google Maps» человеческих клеток

Расшифровка человеческого генома 20 лет назад хоть и не решила всех проблем биологии, но сильно продвинула нас в понимании того, как устроены гены и клетки. Примерно 10 лет назад учёные задумались над следующим уровнем сложности, благо, технологии уже позволяют. Так родился проект Human Cell Atlas для решения амбициозную задачи провести перепись всех клеток человеческого организма. Делается это с помощью single cell RNA-sequencing, секвенирования РНК на уровне отдельных клеток. Это позволяет не только более точно классифицировать клетки по типам, но и получить массу полезной информации о структуре и функциях каждой конкретной клетки, как в здоровом состоянии, так и при различных патологиях.

Проект такого масштаба не может реализовать ни одна лаборатория в одиночку — требуются скоординированные усилия учёных со всего мира. Сейчас в проекте работает более 2000 учёных из 83 стран, включая Россию. Спонсоры — государственные и некоммерческие организации, например, Chan Zuckerberg Initiative.

Весной 2022 года была опубликована первая черновая версия атласа и сразу четыре статьи в журнале Science с промежуточными результатами. К настоящему моменту секвенировано уже несколько десятков миллионов клеток, что позволило построить карту клеток примерно 500 типов в 33 органах. Также было проведено исследование развития иммунных клеток в ходе эмбрионального развития. Еще одна статья посвящена определению типов клеток, ассоциированных с 8000 генетическими заболеваниями.

Работа надо созданием атласа уже принесла несколько открытий: обнаружен новый тип клеток в лёгких, названный ионоцитом, изучена разница в клеточном составе сердца у женщин и мужчин, проведены исследования редких типов клеток кишечника, таких как энтеральные нейроны, и прочее.

Цель проекта — дальнейшее накопление данных и их обработка, что позволит углубить понимание работы органов, создать новые диагностические и терапевтические средства. Главная проблема, которая до сих пор не разрешена, — работа каких именно генов и когда делает каждую клетку именно такой, какая она есть. То, что опубликовано сейчас — это только первый черновик и вершина айсберга. Вперед нас ждет ещё много важных открытий на этом пути.

pharma-2022-6.jpeg

Рисунок 6. Крипты (углубления в стенке) кишечника, окрашенные гистологическими методами. Синим, красным, зелёным и жёлтым помечены разные типы клеток.

Антимонопольное ведомство США взялось за виновников высоких цен

В США самые высокие в мире цены на лекарства. При этом страховое покрытие там далеко не идеально: миллионы людей вообще не имеют страховки, а, следственно, доступа к дорогим современным лекарствам, а остальным приходится доплачивать за них из кармана несмотря на наличие страховки, и эта ситуация у многих вызывает справедливое возмущение. Расходы на лекарства составляют около 15% всех расходов на здравоохранение в США, которые там огромны: почти 17% ВВП (для сравнения, в РФ в 2019 они составили 5,65%). Но, в отличие от расходов на больницы, оборудование, зарплаты врачей, которые только растут, затраты на лекарства резко падают после окончания срока действия патента, когда на рынок выходят воспроизведённые препараты.

Высокие цены в период действия патента позволяют окупать разработки новых лекарств, ведь, напомним, 90% лекарств, по которым начинаются клинические исследования, проваливаются. Собственно, отчасти именно поэтому в США разрабатывается и регистрируется больше всего новых лекарств, и правы те, кто говорит, что США, по сути, спонсируют разработку лекарств для всего мира.

Но цены растут даже на старые препараты, такие как инсулин. На первый взгляд, виноваты алчные фармкомпании, которыми движет одна лишь жажда наживы. Это удобная мишень: они на виду, у них действительно есть грехи, особенно в прошлом, до 2010 годов, за которые они до сих пор расплачиваются, да и сейчас бывают злоупотребления — люди есть люди. В политической борьбе и республиканцы, и демократы регулярно атакуют «бигфарму» и требуют то законодательного ограничения цен, то разрешения параллельного импорта из стран, где те же лекарства стоят дешевле, то ещё каких-то простых мер, о которых нравится слышать избирателю. При этом противники таких мер доказывают, что кратковременный эффект, может быть, и будет, но доступ к лекарствам станет хуже, а главное, темп инноваций настолько снизится, что мир недосчитается множества новых лекарств.

Настоящая проблема, говорят они, — не фармкомпании, а посредники, в первую очередь, PBM (pharmacy benefit managers). Это прослойка между потребителями лекарств (больницы, аптеки) и производителями (фармкомпаниями), которая в США стала главной силой, влияющей на ценообразование лекарств. Формально их задача — выторговывать для потребителей лучшие цены, а себе брать процент со скидок. Вроде бы это должно приводить к снижению цен для потребителей, а на деле это приводит к росту закупочных цен у продавцов. Причём непрозрачная и очень сложная система скидок, вычетов и возвратов (хорошо если не откатов) приводит к тому, что и фармкомпании не получают повышенных доходов — вся маржа оседает в карманах PBMs.

И вот, к великому удовольствию игроков индустрии, антимонопольный орган США, FTC, начал расследование деятельности PBMs. Шесть крупнейших компаний должны раскрыть свою внутреннюю кухню чиновникам. Сенаторы обеих партий, выступавшие за такое расследование, уверены, что оно вскроет неприглядные факты манипулирования ценами и приведёт к запрету таких практик.

Казалось бы, это внутреннее дело США, однако ценообразование лекарств в Штатах затрагивает весь мир: от прогнозных цен зависят финансовые модели инвесторов и фармкомпаний, а от них — интенсивность разработок новых лекарств, цены во всех странах мира на эти новые лекарства, глобальные инициативы, в том числе благотворительные, и так далее.

Первый микробиомный препарат

Как, наверное, все уже знают, в кишечнике взрослого человека живет около 2,5 кг бактерий. Конечно, они влияют на наше здоровье, и изучение микробиома стало модным и перспективным научным направлением. Но это очень непростой объект: кишечный микробиом крайне индивидуален и меняется буквально в течение дня. На что только не влияет кишечная микрофлора: и на психику, и на развитие рака, и, естественно, на ожирение. Правда, пока почти неизвестны надёжные способы воздействия на неё с доказанной эффективностью, зато спекуляций предостаточно. Продавцы различных пробиотиков и пребиотиков, БАДов и комплексов не преминут упомянуть воздействие на микробиом как на посредника эффекта своего чудодейственного средства, но только методы доказательной медицины могут продемонстрировать, в самом ли деле то или иное воздействие эффективно и безопасно.

На нынешний момент первый и единственный микробиомный лекарственный продукт с доказанной эффективностью против одного единственного показания — это препарат компании Seres Therapeutics для лечения рекуррентной инфекции Clostridium difficile (C. Diff). Эта инфекция — наиболее частая причина госпитальных инфекций в США, и только в США она уносит около 20 000 жизней в год. Как известно, больницы являются рассадниками резистентных к антибиотикам бактерий, поэтому 20—60% пациентов, подхвативших инфекцию, не отвечают на лечение антибиотиками (или инфекция быстро возвращается, такая и называется рекуррентной).

C. Diff, как и многие другие патогены, живут в толстом кишечнике и у здоровых людей, но на фоне лечения антибиотиками баланс микрофлоры нарушается и они могут активироваться и начать размножаться, отравляя организм токсинами, вызывая диарею и воспаление кишечника — колит.

В 2013 году в небольшом исследовании была показана эффективность фекальной трансплантации (пересадки кала) для лечения рекуррентной инфекции C.diff. Фекальная трансплантация — давно известный метод (впервые описанный аж в IV веке в Китае). Но он не слишком технологичен, хотя в США и Европе созданы целые хранилища кала, куда его могут сдать здоровые добровольцы. FDA выпускало несколько предупреждений, касающихся передачи устойчивых к антибиотикам бактерии через донорский кал. Процедура сейчас разрешена и практикуется в США, но ни один производитель не зарегистрировал лекарственный продукт на основе фекального транспланта. В России процедура доступна в рамках «научно-исследовательской программы».

Компания Seres пошла по более технологичному пути: их продукт представляет собой очищенные бактерии, выделенные из кала здоровых доноров, в капсуле для перорального применения — в отличие от фекальной трансплантации, которая, как правило, производится ректально. Несмотря на первые неудачи в клинических исследованиях, компания не растерялась, увеличила дозу препарата и провела исследование фазы 3, которое оказалось успешным. Среди пациентов, принимавших препарат, через 8 недель только у 12% инфекция C. Diff рецидивировала, тогда как в плацебо-группе таких было 40%. Безопасность лечения не отличалась от плацебо.

pharma-2022-7.png

Рисунок 7. Общая идея компании Seres — подселить в кишечник больного с нарушенным микробиомом бактерии здорового человека, чтобы они заселили его, размножились и оказали воздействие на течение заболевания.

Компания собирается подать документы на регистрацию FDA в середине 2022 года. Вопрос в том, что скорее будут использовать врачи — фекальную трансплантацию или новое лекарство, которое, наверное, будет стоить дороже.

Пока, повторим, это единственный микробиомный препарат с доказанной клинической эффективностью. У Seres провалилась программа по неспецифическому язвенному колиту, и фекальная трансплантация пока не показала эффективности ни при воспалительных заболеваниях кишечника, ни для лечения ожирения или аутизма. Впрочем, ученые не теряют надежды в будущем научиться влиять на микробиом для терапии или профилактики болезней.

Гепатит В, кажется, поддаётся

Лучшая защита от гепатита В — вакцинация. И хотя вакцина начала внедряться в 1980-х годах, в развивающихся странах и среди пожилого населения всё ещё много непривитых. В итоге гепатитом В болеет более 350 миллионов человек в мире, а умирает от него 1,4 млн людей в год. Эффективного лечения от этой болезни не существует, и переход болезни в хроническую форму грозит развитием цирроза и рака печени. Существующая терапия — интерфероны и аналоги нуклеозидов — токсичны, и их надо принимать постоянно, чтобы контролировать болезнь: частота излечения не превышает 5%.

Разработка лекарств от гепатита В очень непроста: жизненный цикл вируса сложен, и он научился прятаться от иммунной системы и лекарств. Поэтому несмотря на многочисленные попытки не удалось добиться даже функционального излечения — устойчивого снижения вирусной нагрузки после окончания курса лечения, так, чтобы дальше иммунная система сама справлялась с контролем вируса.

pharma-2022-8.png

Рисунок 8. Жизненный цикл вируса гепатита В. Как и вирус иммунодефицита человека, вирус гепатита В имеет стадию обратной транскрипции, однако его геном представлен ДНК (а не РНК, как у ВИЧ).

Компания GSK сообщила об успешных результатах исследования фазы 2b, в которую набирали как нелеченых пациентов, так и принимающих аналоги нуклеозидов. В обеих группах через 24 недели лечения у 28% пациентов вирус не детектировался. Теперь осталось дождаться результатов долговременного наблюдения после отмены препарата, но такие данные впечатляют.

Препарат относится к новому классу РНК-терапии — это антисмысловой олигонуклеотид, специфичный к участку РНК вируса. GSK лицензировала его у компании Ionis в 2019 году. В разработке есть и другие РНК-препараты против гепатита В, но пока по ним доступны данные только более ранних стадий клинических исследований.

Это хорошая новость для пациентов с гепатитом В, однако есть ещё простор для совершенствования — ведь более 70% не ответили даже на эту современную терапию.

Часть пациентов с гепатитом В заражены также гепатитом дельта — это даже не вирус, а вирусоид, который в каком-то смысле паразитирует на вирусе гепатита В, потому что для размножения ему требует часть белков, кодируемых геномом вируса гепатита В. Гепатит дельта характеризуется ещё более тяжелым течением болезни — половина пациентов умирает в течение 5 лет.

В июне компания Gilead опубликовала данные 48-недельного наблюдения за пациентами, получавшими булевиртид — новый и единственный доказанно работающий препарат против гепатита дельта. У 45% пациентов, получавших лекарство, наблюдался вирологический ответ, тогда как в плацебо группе таких было всего 2%.

pharma-2022-9.jpeg

Рисунок 9. Булевиртид — синтетический пептидный препарат, представляет собой фрагмент человеческого белка NTCP, который вирусоид гепатита дельта использует для проникновения в клетку.

Интересна судьба этого препарата. Он был изобретён учёными из университета Гейдельберга и INSERM (Франция), испытывал трудности с финансированием, и ещё на этапе начала клинических исследований в него инвестировал дочерний фонд РВК — Максвелл Биотех. Была создана компания «Гепатера», и при поддержке фонда Сколково проведены клинические исследования 1 и 2 фазы в России, Украине, Германии совместно с компанией MYR GmbH. По данным этих исследований препарат был зарегистрирован в России, а также получил условную регистрацию в ЕС (условием является дальнейшее продолжение исследований) В 2020 компания MYR была куплена Gilead за 1,15 млрд евро, и новые данные открывают лекарству дорогу к полной регистрации.

Таким образом, булевиртид стал единственным препаратом, в разработке которого существенную роль сыграли российские специалисты и инвесторы, и при этом зарегистрированным в ЕС (и, надеемся, в недалёком будущем в США).

Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru


Читать статьи по темам:

биотехнология биомедицина биофармацевтика Версия для печати
Ошибка в тексте?
Выдели ее и нажми ctrl + enter
назад

Читать также:

IVAO – социальная сеть о биотехнологиях, фармацевтике и медицине

IVAO – это просто нереально крупный проект: как по возможностям, так и по объемам контента. Социальная сеть и инструмент для поиска инвестора. Лучшая база знаний об инновационной медицине в рунете и подробная аналитика рынка.

читать

Самые инновационные в России

Эксперты Ассоциации инновационных регионов России презентовали результаты пилотного обследования системы управления в инновационных территориальных кластерах РФ.

читать

Биоиндустрия-2014

IV Международная выставка-конференция «Биоиндустрия» состоится 15-17 октября 2014 года в выставочном комплексе «Ленэкспо» в рамках Петербургского международного форума здоровья.

читать

Русские на BIO 2012

На BIO International Convention была представлена коллективная экспозиция ведущих российских компаний, разрабатывающих инновационные проекты в области биотехнологий в рамках реализации стратегии «Фарма 2020».

читать

Наукограды всей России, объединяйтесь!

Пять российских наукоградов намерены объединиться в биофармацевтический кластер. Финансирование программы в размере 5 млрд. рублей начнется уже в марте.

читать