Биопрепараты: оригиналы и аналоги
Биологические лекарственные средства и их биоаналоги:
определение, вопросы качества, идентичности и безопасности.
Н.Н.Хасабов, кафедра нефрологии и гемодиализа РМАПО,
Н.А.Земскова, кафедра управления и экономики фармации РУДН
№ 6-2008
Введение
Различные лекарственные средства биологического происхождения широко применялись для лечения еще на заре развития медицины – медвежья желчь, кусочки мумии, различные органы животных. В начале XX в. появились первые вакцины, бычий инсулин, стрептокиназа и другие препараты. Широкое применение биологические лекарственные средства получили начиная с 1980-х гг. Первый человеческий белок – гормон роста, произведенный методом генной инженерии с использованием микроорганизмов (E. coli), – был получен в 1977 г. и предназначался для детей с его дефицитом; в 1986 г. впервые в клинике для коррекции анемии у больных с хронической почечной недостаточностью был применен эритропоэтин (ЭПО); в 1985–1986 гг. на рынок выведен рекомбинантный интерферон-альфа – эффективное средство против вирусных инфекций, в частности хронических гепатитов (его также применяют в онкологии в качестве дополнительной терапии) [3].
В настоящее время можно говорить о революции или, по крайней мере, о переломной эпохе в создании биологических лекарственных средств – до 10% от объема фармацевтического рынка приходится на биотехнологические препараты; их доля постоянно увеличивается и, по оценке ряда специалистов, к 2015 г. может достичь 50%. Сегодня уже более 150 препаратов в мире (84 белка) широко применяются для лечения больных: инсулины и глулизин, человеческий гормон роста, интерфероны, колониестимулирующий фактор, антигемофильный фактор VIII, антитромботические средства; более 400 препаратов находятся в процессе разработки. Можно с уверенностью утверждать, что изобретение инновационных препаратов во многом идет по пути создания биологических лекарственных средств и что дальнейший прогресс медицины будет зависеть именно от возможности применения биологических лекарственных средств, более эффективных и безопасных, избирательно действующих на патологические процессы в организме.
Однако широкое применение биологических лекарственных средств может быть ограничено их относительно высокой стоимостью, в связи с чем возникают вопросы, прежде всего, экономического характера: выдержит ли бюджет здравоохранения применение дорогостоящих биологических лекарственных средств? Как эти финансовые проблемы скажутся на современных возможностях лечения? Допустимо ли применение воспроизведенных биологических лекарственных средств с целью уменьшения финансовой нагрузки на бюджет здравоохранения, и какие последствия может иметь широкое внедрение аналогов в практику? Сделает ли применение биоаналогов более доступным современное лечение для большинства населения?
Определение биологического лекарственного средства и воcпроизведенного биологического лекарственного средства (биоаналога). Клинические проблемы.
В настоящее время в российском законодательстве отсутствуют нормативные документы, регулирующие обращение биологических лекарственных средств. При этом особенности строения, производства, действия и иммуногенность лекарственных средств этой группы существенно отличают их от других лекарственных средств.
Биологическое лекарственное средство, по определению Европейского агентства по лекарственным средствам (EMEA – European Medicines Agency), – это иммунобиологические лекарственные средства, произведенные путем биотехнологических процессов с применением:
- технологии рекомбинантной ДНК;
- контролируемой экспрессии генов, кодирующих выработку биологически активных белков;
- метода гибрида и моноклональных антител, а также генотерапевтические и соматотерапевтические лекарственные средства.
Необходимость строгого соблюдения технологии производства и огромные затраты фармацевтических компаний в наукоемкую разработку молекулы приводят к высокой стоимости биопрепаратов.
Воспроизведенное биологическое лекарственное средство (биоаналог) – это биологическое лекарственное средство, поступившее в обращение после истечения срока действия исключительных патентных прав на оригинальное биологическое лекарственное средство.
Поскольку первые инновационные молекулы биофармацевтических препаратов, выпущенные на рынок 20–25 лет назад, потеряли патентную защиту, наряду с оригинальными биологическими препаратами в клинической практике все шире стали применяться их воспроизведенные аналоги. Только до 2010 г. из-под патентной защиты выйдут препараты, объем рынка которых составляет 10–15 млрд. долларов США. Производство и продажа качественных биоаналогов приводит к снижению стоимости лечения и является стимулятором здоровой конкуренции среди фармацевтических производителей. В некоторых случаях замена оригинальных биопрепаратов на их аналоги может быть оправдана: эффективность и безопасность ряда препаратов является сопоставимой с оригинальным препаратом.
Считается, что оригинальный и воспроизведенные препараты являются идентичными друг другу, имеют одинаковую эффективность и безопасность, поэтому они смело назначаются многими специалистами. Наиболее привлекательны биоаналоги, равно как и другие дженериковые препараты, с точки зрения их цены, что повышает доступность их применения не только для населения, но и для государства. Однако, несмотря на экономические преимущества, биоаналоги редко сопоставимы с оригиналом по своей эффективности и безопасности, т.к. невозможно создать два абсолютно идентичных банка клеток, служащих для получения активной молекулы и в точности повторить длительный наукоемкий процесс производства. Так, например, обычный процесс синтеза и последующей изоляции действующего вещества эритропоэтина занимает 9 мес. [1]. Любое отклонение от процесса производства, в особенности нарушение условий культивирования клеток и упрощение процесса очистки, влечет за собой отклонения в структуре конечного продукта и соотношении изоформ, является причиной наличия дополнительных бактериальных эндотоксинов и, как следствие, причиной повышенной иммуногенности – одной из основных проблем, связанной с разработкой биоаналогов.
Возможны следующие варианты проявления иммуногенности:
- генерализованная иммунная реакция (аллергия);
- нейтрализация экзогенного протеина (отсутствие или снижение терапевтической эффективности препарата);
- нейтрализация эндогенного (собственного) протеина (серьезное нежелательное явление).
Иммуногенность биофармацевтических препаратов может возрастать за счет многих факторов, включая вариации последовательности технологических процессов, гликозилирования, наличия загрязняющих веществ и попадания примесей. Имеют значение и приготовление лекарственных форм, хранение и транспортировка.
Вышесказанное подтверждается исследованиями препаратов эритропоэтина. ЭПО – гликопротеид с боковыми углеводными цепочками, состоящий из смеси изоформ, обусловленной различной пространственной структурой молекулы и различиями в гликозилировании. Степень гликозилирования эпоэтина и наличие свободных остатков сиаловой кислоты изменяет фармакокинетику молекулы и влияет на скорость выведения из организма. Различные изоформы ЭПО обладают разной биологической и терапевтической активностью [6]. В частности, присутствие большего количества щелочных изоформ может изменить активность ЛС, что связано с уменьшенным периодом полувыведения.
Иммуногенность – особенно актуальная проблема при применении эпоэтина, поскольку антитела к ЭПО оказывают нейтрализующее влияние на ЭПО, что приводит к прогрессирующей резистентной анемии вследствие развития истинной эритроцитарной аплазии костного мозга (ПККА) [2]. Наличие загрязняющих веществ и попадание примесей, связанное с технологическим процессом, могут значительно изменить качество лекарства, его эффективность и профиль безопасности. Следующее клиническое наблюдение показывает последствия применения биоаналога эритропоэтина.
Молодой мужчина 24 лет, страдающий хроническим нефритом в стадии хронической почечной недостаточности, поступил в нефрологическое отделение с низким уровнем гемоглобина (6г/дл). Начата терапия рекормоном в недельной дозе 8000 ед с хорошим эффектом. В последующем в целях экономии средств больной был переведен на биоаналог эритропоэтина (эпокин), что привело к снижению уровня гемоглобина, развитию кожных аллергических реакций. Вновь переведен на рекормон, назначен преднизолон – без эффекта. Выявлены антитела к эритропоэтину.
В Европе и США проведено 2 исследования (исследование 1: Schellekens H. Eur J Hosp Pharm 2004; 3:43-7; и исследование 2: Singh A. K., Renal Division, Brigham and Women’s hospital & Harvard Medical School, Boston, USA. World Congress of Nephrology – Apr 22, 2007.). В частности, в первом исследовании сравнивались 11 препаратов эритропоэтина (полученных от 8 производителей), представленных на рынках вне ЕС и США, по содержанию активного вещества, активности и изоформному составу. Биоактивность in vitro колебалась в пределах 71–226%, при этом показатели 5 образцов не соответствовали спецификациям. Среди отклонений в изоформном составе названы: присутствие одной или более дополнительных кислых и/или основных изоформ, а также измененное количественное соотношение различных изоформ. Были выявлены также межсерийные отличия; некоторые продукты не соответствовали собственным спецификациям, то есть производители не обеспечивали адекватного контроля производственных процессов. Количество действующего вещества также не всегда соответствовало заявленному. Как заключили авторы, такие отклонения от заявленных параметров могут иметь важное клиническое значение, поскольку могут привести к передозировке или, наоборот, введению более низкой дозы [5, 6].
Во втором исследовании авторы показывают, что продукты ЭПО производителей вне Европы и США сильно отличаются по составу [6]. Хотя это не обязательно означает, что данные продукты с клинической точки зрения уступают оригинальным препаратам, некоторые из них не соответствуют прилагаемым к ним спецификациям; такая ситуация указывает как минимум на то, что некоторые производители не достаточно качественно контролируют производственный процесс. Кроме того, содержимое ампул зачастую превышало допустимые показатели по указанной на этикетке активности. Неправильная маркировка может привести к превышению дозировки и вызвать нежелательные клинические последствия.
Многие аналоги биологических лекарственных средств отличаются неоднородностью с точки зрения распределения изоформ. Поскольку трудно установить влияние разнообразных изоформ на общую степень активности и токсичности препарата, нормативные стандарты требуют соблюдения единообразия между различными партиями продукта. С учетом вышесказанного, особую тревогу вызывает вариабельность различных партий одного и того же продукта. Несоответствие между партиями говорит о наличии крупных недостатков в производственном процессе или, что еще хуже, дает основание подразумевать разные источники того, что позиционируется как идентичный продукт
Таким образом, с учетом больших объемов рынка биофармацевтических препаратов подтвержден существующий риск появления в клинической практике биоаналогов сомнительного качества, применение которых несет угрозу для жизни и здоровья пациентов. Это заставляет особенно аккуратно подходить к выбору между оригинальным и воспроизведенным биологическим препаратом.
Что делать?
Все увеличивающееся количество воспроизведенных биологических препаратов на российском рынке – только для эритропоэтина их уже около 10 (веро-эропоэтин, эпостим и др.) – вызывает определенную тревогу относительно эффективности и безопасности данных препаратов. Однако в ФЗ №86 «О лекарственных средствах» отсутствует понятие «биологического лекарственного средства», «воспроизведенного лекарственного средства». Биоаналоги регистрируются по тем же правилам, что и дженерики. Дополнительных исследований по их эффективности, безопасности в настоящее время не требуется. Таким образом, наш фармрынок не имеет нормативно-правовой базы для более тщательного отбора и контроля за этими препаратами [1,2].
В законодательство Европейского союза в 2003 г. введены понятия биологического лекарственного средства, воспроизведенного лекарственного средства (биоаналог), при этом особо оговорено, что понятие биоаналог не соответствует понятию дженерик. В 2006 г. EMEA были утверждены новые требования к регистрации биоаналогов, включающие доклинические и клинические сравнительные исследования, а также введен дополнительный мониторинг для нежелательных явлений в течение первого года применения их в клинике.
Таким образом, в России также назрела необходимость коррекции существующих нормативно-правовых документов с учетом опыта международного законодательства:
- введение новых понятий «биологическое лекарственное средство», «воспроизведенное биологическое лекарственное средство»;
- введение новых правил регистрации и контроля, запрет применения облегченной регистрации воспроизведенных биологических лекарственных средств;
- введение новых правила учета осложнений;
- запрета замены в аптеке биологических лекарственных препаратов в рамках одного МНН без согласования с врачом, т.к. существует терапевтическая неэквивалентность биоаналогов, их использование может повлечь серьезный риск получения пациентом недостаточной или слишком большой дозы препарата и привести к развитию побочных эффектов. Поэтому перевод пациента с одного биопрепарата на другой может представлять серьезный риск для пациента.
Таким образом, вопрос, сделает ли применение биоаналогов более доступным современное лечение для большинства населения, остается открытым. Любая потенциально низкая стоимость лекарственного средства, в особенности, когда речь идет о биологическом препарате, может быть обусловлена определенными потерями в его качестве и, следовательно, эффективности и безопасности. Необходимо, чтобы производители нового воспроизведенного биологического средства подтверждали эффективность и безопасность своего препарата в масштабных клинических испытаниях.
Литература
1. Белоусов Д. Ю. Биоаналоги – насколько они подобны? Качественная клиническая практика, 2006, №2, с. 80-83.
2. В.Ю.Шило. Биоаналоги в лечении анемии при хронической болезни почек: потенциальная польза или неоправданный риск? – Лечащий врач, 2007, №9-10, с. 56 – 64.
3. Федеральный закон от 22.06 1998 г. № 86-ФЗ «О лекарственных средствах» (с изменениями, внесенными: Федеральным законом от 02.01. 2000 г. №5-ФЗ; Федеральным законом от 30.12.2001 г. №196-ФЗ; Федеральным законом от 10.01.2003 г. №15-ФЗ; Федеральным законом от 30.06.2003 г. №86-ФЗ; Федеральным законом от 22.08.2004 г. №122-ФЗ; Федеральным законом от 16.10.2006 г. №160-ФЗ).
4. В.В.Бредер. Биоаналоги: копии или похожие, но иные лекарства? Медицинский вестник, 2007, №26-27, с. 411-412.
5. Schellekens H. Biosimilar epoetin: how similar are they? Eur J Hosp Pharm 2004; 3: 43 -7.
6. Singh A. K., Renal Division, Brigham and Women’s hospital & Harvard Medical School, Boston, USA. World Congress of Nephrology – Apr 22, 2007.
Портал «Вечная молодость» www.vechnayamolodost.ru
30.03.2009