Болезнь Альцгеймера остановит коррекция белка apoE4?
ApoE – идеальная мишень для остановки прогрессии болезни Альцгеймера
LifeSciencesToday по материалам Gladstone Institutes –
Gladstone Scientists: “ApoE Is an Ideal Target for Halting Progression of Alzheimer’s Disease”
Несмотря на все усилия ученых, препаратов, способных повернуть вспять, остановить или хотя бы замедлить развитие болезни Альцгеймера, пока не существует. Прогрессивное нейродегенеративное заболевание, болезнь Альцгеймера лишила памяти и средств к существованию миллионы людей, заставив пациентов и их семьи бороться со страшными последствиями этого недуга. Ученые Института Гладстона предлагают новое исследовательское направление, возможно, способное изменить ситуацию к лучшему.
В журнале Neuron, доступном он-лайн, Роберт Мали (Robert Mahley), MD, PhD, и Ядун Хуан (Yadong Huang), MD, PhD, описывают – на молекулярном и клеточном уровне – процесс, посредством которого развитию болезни Альцгеймера способствует важный белок, известный как apoE4, и представляют новую стратегию, которая может кардинально изменить ход прогрессирования заболевания (Apolipoprotein E Sets the Stage: Response to Injury Triggers Neuropathology).
Сегодня болезнью Альцгеймера страдают более 5,4 миллионов американцев, с ежегодными затратами на здравоохранение до $ 200 миллиардов. По оценкам экспертов, к 2050 году количество таких пациентов достигнет 16 миллионов, а финансовые расходы на их лечение и обслуживание превысят $ 1 триллион. Однако наибольшую тревогу вызывает тот факт, что клинические испытания всех без исключения препаратов для лечения болезни Альцгеймера – в том числе, показавших себя как перспективные в доклинических исследованиях – закончились неудачей. Причиной такого безрадостного положения, утверждают доктора Мали и Хуан, является то, что ученые учитывают не все возможные биологические мишени.
«Большинство исследований сосредоточено на двух ключевых белков, связанных с болезнью Альцгеймера, – бета-амилоиде и тау», – говорит доктор Мали, почетный президент Института Гладстона и член группы ученых, открывших ароЕ. «Бета-амилоид и тау действительно накапливаются в мозге таких больных, но болезнь Альцгеймера – сложное заболевание со многими молекулярными игроками. Учитывая, что клинические испытания препаратов, мишенью которых являются бета-амилоид и тау, до сих пор терпели неудачу, пора направить нашу энергию на apoE4».
Белок ApoE4 кодируется геном с тем же названием – apoE4. Существует еще два типа, или варианта, ароЕ – apoE2 и apoE3, – каждый из которых оказывает свое влияние на развитие заболевания. Однако в отличие от двух других вариантов ApoE4 уже давно ассоциируется с повышенным риском развития болезни Альцгеймера. Так, в то время как вариант гена apoE4 присутствует в геноме каждого четвертого человека, у пациентов с болезнью Альцгеймера он встречается с частотой 65-80%. Кроме того, ApoE4 вовлечен в развитие и других неврологических заболеваний, включая болезнь Паркинсона и рассеянный склероз, а также значимо коррелирует с плохим клиническим исходом при черепно-мозговых травмах.
Тем не менее, хотя apoE4 и связан с рядом заболеваний, сам ароЕ играет важную роль в нормальной деятельности мозга.
«Белок АроЕ принципиально важен, так как помогает устранять повреждения клеток головного мозга», – объясняет доктор Хуан, соавтор статьи, адъюнкт-профессор неврологии и патологии Калифорнийского университета в Сан-Франциско (University of California, San Francisco, UCSF), филиалом которого является Институт Гладстона. «Когда клетки мозга, или нейроны, повреждаются в результате травмы, стресса или в процессе нормального старения, они синтезируют ароЕ, чтобы быстрее устранить эти повреждения».
Однако характер свертывания варианта apoE4 – в отличие от apoE2 или apoE3 –таков, что может привести к возникновению серьезнейших проблем.
На схеме со страницы Huang lab с сайта Института Гладстона –
структурные схемы молекул «патологического» apoE4 и «нормального» apoE3
Синтез apoE4 в нейронах является триггером цепочки событий, которая, с течением времени, иногда ведет к дегенерации и гибели нейронов. Например, существуют доказательства того, что при синтезе apoE4 один из ферментов отрезает часть белка, создавая фрагменты apoE4, нарушающие нормальное функционирование клетки. В результате в нейронах накапливаются патологические формы тау-белка, что еще более усугубляет состояние нервных клеток.
Кроме того, ApoE4 нарушает нормальный процесс удаления избыточного бета-амилоида. В результате бета-амилоид продолжает накапливаться до токсичного уровня, еще больше нарушая функции нейронов. Этот сложный и многоступенчатый каскад может объяснить, почему потерпели неудачу все препараты, мишенью которых являются только бета-амилоид или тау – они не воздействует на лежащую в основе проблему apoE4.
«Даже имея препараты, способные удалять из клетки бета-амилоид и тау, мы по-прежнему сохраняем почву для развития болезни, позволяя неправильно свернутым белкам ароЕ беспрепятственно продолжать свое дело», – заключает доктор Мали, профессор патологии и медицины UCSF. «Но если мы переключим наши усилия на разработку препаратов, исправляющих форму белка apoE4, у нас появится реальный шанс замедлить или даже остановить болезнь. С этой целью мы разработали препараты, так называемые корректоры структуры apoE4, способные превратить патологический apoE4 в молекулу, которая структурно и функционально близка к так называемому «нормальному» белку apoE3».
«В этом обобщающем и всестороннем исследовании доктора Мали и Хуан – настоящие лидеры в области ароЕ и болезни Альцгеймера – напоминают, что мы должны учитывать все известные аспекты этой страшной болезни», – комментирует статью Леннарт Мак (Lennart Mucke), MD, руководитель неврологических исследований в Гладстоне. «Я надеюсь, что, объединив усилия ученых Гладстона и исследователей всего мира, мы сейчас ближе, чем когда-либо, к разработке методов лечения, которые действительно многое изменят для пациентов и их семей».
Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru
15.01.2013