Дендримеры для лечения мозга

Группа ученых из университета Джонса Хопкинса и других исследовательских центров, работающих под руководством доктора Рангараманьяма Каннана (Rangaramanujam Kannan), разработала нанокомплексы, способные проникать через гематоэнцефалический барьер и прицельно доставлять препарат, подавляющий воспаление, разрушающее мозг кроликов с моделированным детским церебральным параличом (ДЦП).

Детский церебральный паралич развивается примерно у 3 из 1000 новорожденных в результате инфекции или дефицита кислорода до, во время или сразу после родов. Нередко это заболевание приводит к тяжелой инвалидности. Существующие методы терапии направлены на смягчение симптомов и улучшение качества жизни, однако они не способны ни уменьшить, ни восстановить неврологические повреждения и нарушения двигательной функции.

Воспалительные повреждения нервной ткани возникают, когда клетки микроглии и астроциты – вспомогательные клетки ткани мозга, одна из функций которых заключается в защите нервной ткани от инфекций и воспаления, – проявляют чрезмерную активность и разрушают не только уже поврежденные, но и здоровые нервные клетки.

Непосредственное воздействие на клетки мозга является чрезвычайно сложной проблемой из-за существования сформировавшихся в ходе эволюции биологических и физиологических систем, защищающих мозг от попадающих в кровоток инфекционных агентов. Еще одной задачей была разработка подхода, который обеспечивал бы избирательную доставку противовоспалительного препарата в вышедшие из-под контроля клетки.

Одновременно решить эти две непростые задачи позволило использование дендримеров – симметрично ветвящихся синтетических макромолекул, размер которых в 2000 раз меньше диаметра эритроцита. Малый размер позволяет дендримерам проникать через гематоэнцефалический барьер, а древоподобная структура – прикреплять к их поверхности большое количество молекул лекарственных препаратов.

В качестве терапевтического агента исследователи использовали N-ацетил-L-цистеин – противовоспалительный препарат, применяемый в качестве антидота при отравлении ацетаминофеном (парацетамолом).

Кроме того, к дендримерам из полиамидоамина – вещества, часто применяющегося для создания древовидных полимеров – прикрепили флуоресцентные метки, позволяющие отслеживать перемещение всего комплекса в организме. Получившиеся структуры ввели крольчатам с церебральным параличом через шесть часов после рождения. Животным группы контроля ввели только N-ацетил-L-цистеин.

Наблюдение показало, что наноструктуры не только проникали в ткань мозга, но и быстро поглощались гиперактивными астроцитами и клетками микроглии.

Результатом этого было значительное улучшение двигательных функций у новорожденных животных, которые к пятому дню наблюдения практически не отличались от здоровых крольчат. В то же время, животные группы контроля практически не демонстрировали улучшений даже при введении дозы N-ацетил-L-цистеина, в 10 раз более высокой по сравнению с содержащейся в дендримерном комплексе.

На рисунке слева – схематическое изображение дендримера с многочисленными отростками, к которым прикреплены молекулы препарата и флуоресцентной метки.

Справа – активированные клетки микроглии в ткани мозга (красного цвета) кролика с церебральным параличом, поглотившие дендримеры (зеленого цвета).

Анализ ткани мозга показал, что терапия дендримерными комплексами значительно уменьшала количество гиперактивных клеток и снижала уровни других маркеров воспаления. Для животных экспериментальной группы также была характерна лучшая сохранность миелина – белка защитной оболочки аксонов, повреждающегося при церебральном параличе и других неврологических заболеваниях. Еще одним важным результатом было сохранение большего количества нейронов в центрах мозга, отвечающих за координацию и контроль двигательной функции, по сравнению с группой контроля и нелечеными животными.

Полученные данные свидетельствуют о том, что предложенный метод терапии не только избирательно подавляет воспалительные процессы, но предотвращает повреждение и гибель нервных клеток. Для того, чтобы убедиться в необратимости терапевтических эффектов, исследователи планируют наблюдать за животными до достижения ими зрелого возраста. Они считают, что дендримерные комплексы могут быть полезны при лечении других неврологических заболеваний человека, в патогенезе которых задействованы воспалительные процессы нервной ткани, в том числе болезни Альцгеймера, инсульта, аутизма и рассеянного склероза.

Отдельное исследование, также проводящееся под руководством доктора Каннана, уже продемонстрировало терапевтическую эффективность разработанного подхода в устранении повреждений сетчатки у крыс с макулярной дегенерацией – заболевания, являющегося одной из ведущей причин утраты зрения в преклонном возрасте.

Статья Sujatha Kannan et al. Dendrimer-Based Postnatal Therapy for Neuroinflammation and Cerebral Palsy in a Rabbit Model опубликована в журнале Science Translational Medicine.

Евгения Рябцева
Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru по материалам Johns Hopkins Medicine: Nano-Devices that Cross Blood-Brain Barrier Open Door to Treatment of Cerebral Palsy, Other Neurologic Disorders.

26.04.2012