Метамфетамин открывает ГЭБ

Метамфетамин помог лекарствам пройти через гематоэнцефалический барьер

Ученые выяснили, что низкие дозы метамфетамина облегчают кавеолярный транспорт других веществ через гематоэнцефалический барьер. Распространяется это как на небольшие молекулы, так и на белки, а значит, метамфетамин может стать универсальным вспомогательным веществом для доставки лекарств в центральную нервную систему. Авторы статьи, препринт которой доступен на портале bioRxiv (Chang et al., Methamphetamine enhances caveolar transport of therapeutic drugs across the rodent blood-brain barrier), опробовали метамфетамин в качестве дополнения к химиотерапии для лечения модели глиобластомы у мышей, и животные прожили дольше.

Центральная нервная система отделена от кровеносных сосудов гематоэнцефалическим барьером, который не дает проникнуть в мозг «посторонним» веществам. Что пускать, а что не пускать, решают клетки эндотелия, которые образуют физическую преграду, и чтобы доставить лекарства в мозг, ученые пытаются обмануть именно их.

Один из предложенных способов «протаскивать» лекарства сквозь гематоэнцефалический барьер – при помощи метамфетамина. Это наркотическое вещество в концентрации более десяти микромоль на литр нарушает (иногда необратимо) плотные контакты между эндотелиальными клетками, и в барьере появляются бреши. В небольших же дозах метамфетамин тоже увеличивает проводимость гематоэнцефалического барьера, но не физически нарушая его, а усиливая везикулярный транспорт жидкостей сквозь клетки.

Ученые из Великобритании и Ирландии под руководством Патрика Туровски (Patric Turowski) из Университетского колледжа Лондона исследовали механизм воздействия метамфетамина на гематоэнцефалический барьер. Для этого создали модель ex vivo перфузии мозга грызунов – в сонные артерии животных сразу после смерти вставляли катетеры, а яремные вены обрезали. По катетерам через мозг пропускали растворы, которые сохраняли целостность сосудистой сети и гематоэнцефалического барьера. В раствор, который вводили через один из катетеров, добавляли метамфетамин, а второй служил контролем.

Для начала убедились в целостности гематоэнцефалического барьера – для этого в сонные артерии крыс ввели краситель, который в норме не проходит через барьер. Затем в один из двух растворов добавили метамфетамин в концентрации один микромоль на литр. Через 60 минут сосудистую сеть промыли, чтобы краситель остался только там, где прошел сквозь гематоэнцефалический барьер.

В полушарии, в которое вводили метамфетамин, краситель проник через гематоэнцефалический барьер и окрасил мозг. Рисунки из статьи в bioRxiv.

В том полушарии, через которое пропускали раствор с метамфетамином, краситель прошел сквозь барьер и накопился в мозге, а во втором (контрольном) полушарии этого не произошло. С помощью электронной микроскопии обнаружили, что отростки астроцитов после воздействия метамфетамина увеличились в размерах и сжали капилляры. Плотные контакты между эндотелиальными клетками были сохранены, и краситель не накапливался в них, зато внутри этих клеток было много везикул с красителем.

Везикулы с красителем в эндотелии крыс напоминали кавеолы (мембранные впячивания), и исследователи предположили, что краситель проходил через гематоэнцефалический барьер при помощи кавеолярного эндоцитоза. Чтобы проверить это, эксперимент повторили с мышами без гена кавеолина Cav1, у которых нет кавеол, – у этих животных краситель не проникал через гематоэнцефалический барьер. Ученые заключили, что метамфетамин облегчает именно кавеолярный транспорт веществ через эндотелий.

Метамфетамин помог пройти через гематоэнцефалический барьер не только красителям – также вместе с наркотиком в мозг попали небольшие молекулы доксорубицина, который используют в химиотерапии злокачественных опухолей, и рекомбинантный белок с противоопухолевым действием афлиберцепт массой около ста килодальтон.

Срез таламуса крысы, в который вводили только доксорубицин (сверху) или доксорубицин и метамфетамин (снизу). Зеленый – капиллярная сеть, розовый – доксорубицин.

Наконец, действие метамфетамина на проницаемость гематоэнцефалического барьера исследовали in vivo. Мышам с моделью глиобластомы (с человеческими опухолевыми клетками) вводили доксорубицин с метамфетамином, а контрольной группе – только лекарство. Дозу рассчитали так, чтобы концентрация наркотика в крови была около одного микромоля на литр.

Животные, которым вместе с лекарством вводили метамфетамин, прожили на 25 процентов дольше (18 против 22,5 дня после инъекции опухолевых клеток), хотя вес в обеих группах снижался одинаково. Значит, метамфетамин не улучшил здоровье мышей в целом, а помог доксорубицину проникнуть к опухоли.

Авторы работы отмечают, что метамфетамин безопасен и одобрен Управлением по контролю над продуктами и лекарствами США для лечения синдрома дефицита внимания и гиперактивности и ожирения (хотя стоит отметить, что в России вещество запрещено), а значит, его можно быстро ввести в клиническую практику в качестве универсального вспомогательного вещества.

Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru