Еще один шаг к победе над паркинсонизмом

Ученые обратили вспять развитие болезни Паркинсона в животной модели заболевания

LifeSciencesToday по материалам ScienceDaily: Parkinson's disease stopped in animal model

Болезнью Паркинсона, прогрессирующим заболеванием нервной системы, страдают миллионы людей, и ожидается, что в ближайшие десятилетия, в связи с наблюдаемым во всем мире старением населения, число ее жертв резко возрастет. Определенные методы лечения способны ослабить проявление симптомов болезни Паркинсона, но ни один из них не замедляет ее развития. Хотя точная причина развития болезни Паркинсона до сих пор остается неизвестной, одним из ее виновников ученые признают белок α-синуклеин. Этот белок, естественно присутствующий в здоровых нейронах, общий для всех пациентов с болезнью Паркинсона, превращается в триггер заболевания, когда начинается образование его агрегатов. Агрегаты α-синуклеина токсичны и приводят к гибели нейронов.

В статье, опубликованной он-лайн в журнале Neurotherapeutics (A Novel “Molecular Tweezer” Inhibitor of α-Synuclein Neurotoxicity in Vitro and in Vivo), профессор неврологии Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе (University of California – Los-Angeles) Джефф Бронстейн (Jeff Bronstein) и доцент кафедры неврологии Гэл Байтан (Gal Bitan), вместе со своими коллегами, сообщают о разработке нового соединения, «молекулярного пинцета», которое в животной модели блокирует образование агрегатов α-синуклеина, подавляет их токсичность и, более того, обращает вспять развитие уже образовавшихся агрегатов. При этом молекулярный пинцет не нарушает нормального функционирования мозга.

В настоящее время ученым известно более 30 неизлечимых заболеваний, вызываемых агрегацией белков и, как следствие, их токсичным воздействием на мозг и другие органы, в том числе болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера и диабет 2 типа. Поэтому, по словам профессора Бронстейна, крайне важно найти способ остановить процесс агрегации. Последние два десятилетия ученые и фармацевтические компании пытаются разработать препараты, способные предотвратить аномальную агрегацию белков, но положительных результатов до сих пор не достигнуто.

Мишенью лекарственных препаратов для лечения болезни Паркинсона являются агрегаты α-синуклеина. Найти средство, воздействующее только на эти аномальные структуры очень сложно, но необходимо, так как нормальная функция естественно находящегося в клетках головного мозга не агрегированного α-синуклеина не должна быть нарушена.

По словам профессора Бронстейна, нормальная функция α-синуклеина не совсем понятна, но он может играть определенную роль в межнейронной коммуникации. «Вся сложность заключается в том, чтобы предотвратить образование белковых агрегатов α-синуклеина и подавить их токсичность, не нарушая его нормальной функции и, конечно, функций других здоровых участков мозга».

Это исследование является результатом сотрудничества профессора Бронстейна с Гэлом Байтаном, разработавшим молекулярный пинцет, называемый CLR01. Молекулярные пинцеты – сложные соединения, способные связываться с другими белками. Имеющие форму буквы «С», они обертываются вокруг цепочек аминокислоты лизина, входящей в состав большинства белков.

Работая сначала с клеточными культурами, ученые установили, что CLR01 способен предотвращать образование агрегатов α-синуклеина, подавлять их токсичность и даже разрушать уже существующие агрегаты.

«Самым удивительным аспектом нашей работы, – считает профессор Бронстейн, – является то, что, несмотря на способность этого соединения связываться со многими белками, оно не проявляет токсичности и не оказывает побочных эффектов на нормальные, функционирующие клетки мозга».

«Мы называем этот уникальный механизм скорее «процесс-специфическим», чем белок-специфическим ингибированием», – добавляет доктор Байтан, имея в виду, что мишенью данного соединения являются только агрегаты α-синуклеина и ничто больше.

Протестировав CLR01 на клеточных культурах, ученые перешли к экспериментам на тропических пресноводных рыбках, часто содержащихся в аквариумах. Рыбки-зебры, или данио, – популярные лабораторные животные, поскольку их легко генетически модифицировать. Они быстро развиваются и обладают еще одним замечательным для ученых свойством – почти полной прозрачностью, что облегчает изучение многих биологических процессов.

Эмбрионам трансгенных данио с моделью болезни Паркинсона, экспрессирующим в нейронах человеческий дикого типа α-синуклеин, были свойственны тяжелые пороки развития, и большинство из них умирало в течение 48-72 часов в результате апоптоза нейронов. Добавление в воду CLR01 значительно улучшило фенотип животных и их выживаемость, подавило агрегацию α-синуклеина и снизило показатели вызываемого ею апоптоза. Как было установлено, экспрессия α-синуклеина подавляет убиквитин-протеосомную систему нейронов, приводя к дальнейшей агрегации α-синуклеина. Лечение CLR01 почти полностью устранило ингибирование протеосом.

Способность предотвращать образование агрегатов α-синуклеина, подавлять их токсичность и разрушать уже существующие агрегаты – очень обнадеживающий результат, но, на сегодняшний день, «мы остановили болезнь Паркинсона лишь у данио», комментирует результаты экспериментов профессор Бронстейн. «Так или иначе, но все эти эффекты CLR01 не сопровождаются какими-либо признаками токсичности. И все это вместе взятое открывает большие перспективы использования CLR01 в качестве нового препарата, способного замедлить или даже остановить прогрессирование болезни Паркинсона и близких к ней заболеваний. Это делает нас на шаг ближе к их полному излечению».

Ученые уже изучают CLR01 на мышиной модели болезни Паркинсона и надеются, что это исследование позволит перейти к клиническим испытаниям соединения.

Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru
06.03.2012