Каннабиноиды в медицине
Тупик или перспективное направление?
Виктор Лебедев, «Биомолекула»
В некоторых странах разрешено использование конопли и ее производных в медицинских целях. Возможно, в будущем будет больше таких стран, а вместе с этим увеличится количество препаратов на основе каннабиноидов (inquisitr.com).
Конопля окружена «наркоманским» ореолом, и обсуждение этого растения с позиций медицины часто воспринимается лишь как повод для разговора о легализации марихуаны. Текст, который вы читаете, не связан с дискуссией на эту тему. Речь пойдет о том, что может дать это растение медицине.
Растения для веревок
Естественным источником каннабиноидов является конопля посевная (Cannabis sativa) (рис. 1) – двудомное растение, у которого отдельно существуют особи с мужскими и женскими цветками. Конопля достаточно неприхотлива, чтобы выращивать ее в промышленных масштабах.
Рисунок 1. Конопля посевная (средневековый ботанический атлас).
Конопля долгое время была источником материала для тканей и веревок: знаменитые пеньковые веревки делали именно из конопляных волокон. Также разные части каннабиса использовали в качестве косметических средств и пускали на корм скоту. Психотропное действие конопли людям также было известно, но в этом качестве она применялась относительно редко.
Промышленное использование конопли серьезно ограничили в 1961 году из-за вступления в силу «Единой конвенции о наркотических средствах». Несмотря на этот факт и на то, что во многих странах были приняты законы, запрещающие употребление производных каннабиса, сегодня во всем мире ее в качестве наркотика употребляют от 130 до 230 миллионов человек [1].
Воздействие конопли на психику вызвано каннабиноидами – группой терпенфенольных соединений растительного происхождения. Всего известно несколько десятков каннабиноидов, но самое сильное психотропное действие оказывает Δ9-тетрагидроканнабинол (ТГК) (рис. 2). Другие представители этого семейства обладают им в меньшей степени. В растениях каннабиноиды образуются двумя путями (рис. 3). Поликетидный путь позволяет синтезировать каннабиноиды из оливетоловой кислоты. Второй механизм более сложный: он основан на получении геранилдифосфата и последующем синтезе монотерпенов [2].
Рисунок 2. Молекула тетрагидроканнабинола (Википедия).
Рисунок 3. Пути биосинтеза каннабиноидов в конопле посевной [2].
Интересно, зачем конопле вообще нужна эта группа веществ? Скорее всего, как и в случае с никотином, каннабиноиды защищают растение от насекомых-вредителей. Не вполне ясно, оказывают ли они прямое воздействие на центральную нервную систему насекомых или действуют как-то по-другому, но их эффективность в этой роли не оспаривается.
В поисках рецептора
Возможность воздействия химического вещества на организм человека подразумевает наличие точки приложения (проще говоря, мишени действия). Это может быть конкретный рецептор, как в случае с дигоксином, содержащимся в наперстянке. Другой вариант – глобальное воздействие препарата на самые разные процессы и связывание со множеством рецепторов. Подобным действием обладает алкоголь (но это не точно) [3].
Ученые долго пытались найти мишень действия каннабиноидов в организме человека. Это удалось сделать в 1988 году, когда были описаны каннабиноидные рецепторы 1-го типа (CB1-рецепторы) [4]. В 1993 году открыли и второй класс рецепторов к каннабиноидам (CB2-рецепторы) [5]. CB1-рецепторы располагаются в центральной нервной системе. Активация и блокировка CB1 влияют на процессы памяти, нейропротекцию, ноцицепцию. Кроме мозга их можно найти в печени, миокарде, почках, желудочно-кишечном тракте, легких, а также в эндотелиальной выстилке и мышечной стенке сосудов. CB2 широко представлены на иммунных и эндотелиальных клетках (рис. 4) [6]. Синтетические каннабиноиды, которые содержатся в курительных смесях, в основном стимулируют CB1-рецепторы – поэтому эти наркотики так серьезно меняют психическое состояние человека [7].
Рисунок 4. Экспрессия каннабиноидных рецепторов в органах человека [6].
CB1- и CB2-рецепторы на 44% совпадают по своей аминокислотной последовательности [8]. Оба типа рецепторов относятся к классу рецепторов, связанных с G-белком (на нашем сайте можно прочесть подборку статей об этом типе клеточных структур). Сейчас ученым с высокой точностью известна кристаллическая структура каннабиноидного рецептора [9]. Кроме этого, в последние годы удалось понять, как рецепторы изменяются при взаимодействии с ТГК и другим каннабиноидом – гексагидроканнабинолом [10]. Интересно, что при помощи фармакологических методов можно раздельно блокировать CB1- и CB2-рецепторы, но при этом стимулировать их по отдельности пока не получается.
Встает вопрос: а зачем в нашем организме рецепторы к веществу каннабиса? За год до описания второго типа рецепторов журнал Science опубликовал работу, где рассказывалось про анандамид – представителя эндоканнабиноидной системы нашего организма [11]. Другими словами, это вырабатываемая в организме человека молекула, которая действует на те же рецепторы, что и каннабиноиды. Кроме него к эндогенным каннабиноидам относится 2-арахидоноилглицерин. CB1-рецепторы находятся в нейронах коры головного мозга, базальных ганглиях, мозжечке и гиппокампе. Функция этих рецепторов заключается в том, чтобы снижать выделение нейромедиаторов – ГАМК или глутамата (рис. 5) [12–14].
Рисунок 5. Роль рецепторов CB1 в нервной системе. Стимуляция постсинаптических рецепторов приводит к выработке 2-арахноидилглицерина (2-AG), который, связываясь с пресинаптическим рецептором, уменьшает выработку нейромедиаторов по механизму обратной связи. Кроме этого, 2-арахидоноилглицерин уменьшает выработку АТФ в митохондриях астроцитов, понижая интенсивность обменных процессов. Условные обозначения: mGluR5 – метаботропный глутаматный рецептор 5-го типа; M1 – мускариновый рецептор; CB1 – CB1-рецептор; MAGL – моноацилглицерин липаза; NAPE-PLD – N-арахноидилфосфатидилэтаноламин фосфолипаза D; ATP – АТФ; 2-AG – 2-арахноидилглицерин; AA – анандамид; ABHD6 – белок 6, содержащий α/β-гидролазный домен; PIP2 – фосфатидилинозитолбисфосфат; DAGLα – диацилглицерин липаза α; PLCβ – фофсфолипаза C β; COX-2 – циклооксигеназа-2; FAAH – гидролаза амидов жирных кислот; PGE2-GE – глицериновый эфир простагландина Е2 [14].
Конопля в белом халате
Несмотря на ограничения в применении, саму марихуану и изолированные активные вещества конопли стали использовать в медицине. Выращивание конопли в медицинских целях и последующее производство лекарств из нее строго регулируются государством. Вряд ли подобную деятельность ученых можно рассматривать как аргумент в пользу легализации марихуаны или ее безопасности для человека. Когда речь заходит о конопле и ее медицинском использовании, на ум приходит другой пример «естественного» лекарства – пенициллин. Изобретение пенициллина было связано с тем, что определенный вид плесени подавлял рост бактерий в лабораторных условиях. Нобелевский лауреат Александр Флеминг, совершивший это открытие, в дальнейшем планировал выделить действующее вещество, синтезировать его в промышленных масштабах и использовать как лекарство [15].
С коноплей и каннабиноидами ситуация похожа: зачем заставлять людей курить марихуану, если можно просто определить действующее вещество, синтезировать или выделить его из растений и применять в лечении заболеваний? Медицинское применение каннабиноидов напоминает то, как артемизинин из однолетней полыни начали использовать для лечения малярии. Китайская исследовательница Юю Ту получила за это открытие Нобелевскую премию по физиологии и медицине в 2015 году [16].
Благодаря песне «В супермаркете» группы «Каста» мы знаем, что под воздействием каннабиноидов у человека увеличивается аппетит.
То, почему и как это происходит, подробно разобрано в статье «Пробило на хавчик» [17], и мы не будем останавливаться на этом здесь. Сейчас важно понять, при каких состояниях может быть использован этот эффект каннабиноидов. Как правило, речь идет об истощении организма, которое наблюдается на развернутых стадиях ВИЧ-инфекции. В мета-анализе 2013 года установлено, что использование ТГК и применение самой марихуаны позволяют усилить аппетит пациентов этой группы и способствуют набору веса [18]. В более ранней работе дронабинол (синтетический аналог ТГК) сравнивался по эффективности с мегестрола ацетатом в плане повышения веса у пациентов с истощением на фоне онкологических заболеваний [19]. Оказалось, что мегестрола ацетат справляется с этой задачей лучше, чем его конкурент.
Другое направление использования каннабиноидов – лечение тошноты и рвоты при химиотерапии онкологических заболеваний [20]. Область мозга, отвечающая за возникновение рвоты (area postrema), богата каннабиноидными рецепторами 1-го типа. Эти же рецепторы в большом количестве присутствуют в ядре солитарного тракта и ядрах блуждающего нерва, которые также вовлечены в процессы тошноты и рвоты. Стимуляция каннабиноидных рецепторов на этих нервных структурах приводит к снижению чувства тошноты и прекращению рвоты. Как показали исследования, каннабиноиды лучше справляются с тошнотой и рвотой, вызванными химиотерапией, чем нейролептики, но проигрывают в этом отношении ондансетрону. Обычно каннабиноиды не являются препаратами первой линии и используются при неэффективности других методов лечения.
Интересно, что у каннабиноидов есть потенциал и как у противораковых препаратов [21]. Накоплено большое количество лабораторных данных о том, что стимуляция каннабиноидных рецепторов способна привести к гибели раковых клеток. Подобные исследования проведены в отношении рака груди, простаты, легких и поджелудочной железы. Эти виды опухолей широко распространены в популяции и дают высокие показатели смертности, а существующие методы лечения часто не дают удовлетворительного результата. Если мы сможем найти способ стимулировать каннабиноидные рецепторы раковых клеток и не задействовать рецепторы в ЦНС, то в наших руках окажется хорошее средство для лечения рака.
Проблема схожа с той, которая встала перед исследователями, когда они искали «идеальный» опиод – вещество с мощным обезболивающим действием, но без побочных эффектов в виде зависимости и угнетения дыхания. Судя по всему, после долгих поисков эта проблема была решена [22]. Сейчас можно использовать технологии по цифровому конструированию новых молекул для поиска «идеального» каннабиноида, который будет работать только на раковых клетках.
Другой подход связан с особенностями каннабиноидных рецепторов – по отдельности их нельзя стимулировать, но можно блокировать. В этом случае лекарство будет представлять собой смесь неселективного стимулятора каннабиноидных рецепторов и их избирательного блокатора. Похожий принцип использован в лечении болезни Паркинсона комбинацией леводопы и карбидопы. Леводопа как предшественник дофамина попадает в центральную нервную систему и улучшает двигательную функцию пациента. Карбидопа «работает» на периферии, не давая проявиться побочным эффектам леводопы.
Кроме применения при онкопатологии и СПИДе, каннабиноиды можно использовать в терапии рассеянного склероза [23]. Они способны лучше, чем плацебо, справляться со спастичностью при этом заболевании (но разница не очень велика). В дополнение к этому каннабиноиды помогают в борьбе с нейропатической болью различного происхождения, что добавляет им очков (рис. 6) [24].
Рисунок 6. «Сативекс» – препарат на основе каннабиноидов,
который помогает бороться со спазмами и болевым синдромом
при рассеянном склерозе (volteface.me).
Источник шума
Теперь поговорим о том, как связаны каннабиноиды и шизофрения. Шизофрения – это хроническое психическое расстройство, представленное тремя группами симптомов. К первой группе (продуктивная симптоматика) относятся бредовые идеи и галлюцинации. Во вторую группу вошли негативные симптомы: волевое снижение, сглаженность эмоциональных реакций. Третья группа (когнитивные симптомы) – специфические искажения в обработке информации мозгом пациента. Более подробно о шизофрении можно прочесть в статье «Болезнь потерянных связей» на нашем сайте [25].
Ощущение слежки, постоянное внутреннее напряжение и подозрительность, которые испытывает человек, – это феномен, часто встречающийся при шизофрении. Для простоты его можно назвать паранойей. Как сообщает нам уже упомянутая группа «Каста», при употреблении марихуаны может возникнуть ощущение слежки. Под воздействием каннабиноидов человеку может казаться, что люди вокруг смотрят на него, обсуждают его или смеются над ним. Испытывая подобные ощущения, человек начинает бояться и избегать людных мест, старается вести себя скрытно.
Такое сходство наталкивает на мысль о том, что каннабиноиды способны изменить работу головного мозга здорового человека так, чтобы она стала похожа на работу мозга пациента, больного шизофренией. Наши нейроны постоянно обмениваются электрическими сигналами, и у здорового человека этот процесс идет стабильно и без значимых сбоев. В случае шизофрении сигналы становятся менее стабильными, нарастает величина нейронного шума в них . Чем больше шума, чем выше случайный компонент в сигнале, тем менее стабильна связь между нейронами. Это явление наблюдается при шизофрении, и им объясняется часть симптоматики заболевания. При этом повышенный уровень нейронного шума наблюдается в период без выраженных продуктивных симптомов [26]. Уровень нейронного шума становится значительно больше в период обострения заболевания [27].
О том, как вообще устроены стохастические процессы в мозге, читайте в статье «Хаос в мозге» [28].
При использовании каннабиноидов у здоровых участников эксперимента отмечалось увеличение уровня нейронного шума, и вместе с этим они испытывали ряд симптомов, характерных для шизофрении [29]. Возможно, увеличение уровня нейронного шума вызывается нарушением работы ГАМК-эргических интернейронов, которые стабилизируют сигнал в нормальных условиях. Стимуляция этой популяции нервных клеток каннабиноидами нарушает их функцию, и сигнал становится более хаотичным. Однако если получится найти каннабиноид, который сможет действовать наоборот (то есть улучшать работу интернейронов), то мы сможем получить еще одно лекарство от шизофрении.
Каннабиноиды, несмотря на их «наркотический» шлейф, являются всего-навсего одним из множества классов химических соединений. Они могут быть использованы в медицинских целях, и это происходит уже сейчас. Спектр их применения на сегодняшний день не очень широк, но он может быть увеличен за счет дальнейших исследований. Получим ли мы новое лекарство из конопли? Вопрос остается открытым. Открытым и интересным.
Препараты на основе каннабиноидов
На мировом рынке существуют три препарата на основе каннабиноидов, которые уже применяются:
Набиксимолс – спрей, содержащий смесь из двух каннабиноидов: ТГК и каннабидиола. Используется для лечения спастичности и болей при рассеянном склерозе. Также применяется для лечения болевого синдрома при онкологических заболеваниях.
Дронабинол – синтетический ТГК, обладающий противорвотным действием и увеличивающий аппетит. Используется истощенными пациентами со СПИДом и пациентами с тошнотой и рвотой при химиотерапии.
Набилон – препарат, основой которого стал каннабиноид, структурно близкий к ТГК. Применяется при тошноте и рвоте, вызванных химиотерапией.
Литература
1. Всемирный доклад о наркотиках, 2015 год. Издание Организации Объединенных Наций, 2015. – 266 с.;
2. Andre C.M., Hausman J.F., Guerriero G. (2016). Cannabis sativa: the plant of the thousand and one molecules. Front. Plant Sci. 7, 19;
3. Биомолекула: Действие алкоголя на мозг: найден сайт связывания молекул спиртов;
4. Devane W.A., Dysarz F.A. 3rd, Johnson M.R., Melvin L.S., Howlett A.C. (1988). Determination and characterization of a cannabinoid receptor in rat brain. Mol. Pharmacol. 34, 605–613;
5. Sean Munro, Kerrie L. Thomas, Muna Abu-Shaar. (1993). Molecular characterization of a peripheral receptor for cannabinoids. Nature. 365, 61-65;
6. Sandeep Singla, Rajesh Sachdeva, Jawahar L. Mehta. (2012). Cannabinoids and Atherosclerotic Coronary Heart Disease. Clin Cardiol. 35, 329-335;
7. Биомолекула: Курительные смеси «Spice» – без «химии» не обошлось;
8. Linda Console-Bram, Jahan Marcu, Mary E. Abood. (2012). Cannabinoid receptors: nomenclature and pharmacological principles. Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry. 38, 4-15;
9. Zhenhua Shao, Jie Yin, Karen Chapman, Magdalena Grzemska, Lindsay Clark, et. al.. (2016). High-resolution crystal structure of the human CB1 cannabinoid receptor. Nature. 540, 602-606;
10. Hua T., Vemuri K., Nikas S.P., Laprairie R.B., Wu Y., Qu L. et al. (2017). Crystal structures of agonist-bound human cannabinoid receptor CB1. Nature;
11. W. Devane, L Hanus, A Breuer, R. Pertwee, L. Stevenson, et. al.. (1992). Isolation and structure of a brain constituent that binds to the cannabinoid receptor. Science. 258, 1946-1949;
12. Биомолекула: Спокоен как GABA;
13. Биомолекула: Очень нервное возбуждение;
14. Hui-Chen Lu, Ken Mackie. (2016). An Introduction to the Endogenous Cannabinoid System. Biological Psychiatry. 79, 516-525;
15. Биомолекула: Победитель бактерий;
16. Биомолекула: Названы лауреаты Нобелевской премии-2015 по физиологии и медицине;
17. Биомолекула: Пробило на хавчик;
18. Elizabeth E Lutge, Andy Gray, Nandi Siegfried. (2013) The medical use of cannabis for reducing morbidity and mortality in patients with HIV/AIDS;
19. Aminah Jatoi, Harold E. Windschitl, Charles L. Loprinzi, Jeff A. Sloan, Shaker R. Dakhil, et. al.. (2002). Dronabinol Versus Megestrol Acetate Versus Combination Therapy for Cancer-Associated Anorexia: A North Central Cancer Treatment Group Study. JCO. 20, 567-573;
20. Turgeman I. and Bar-Sela G. (2017). Cannabis use in palliative oncology: a review of the evidence for popular indications. Isr. Med. Assoc. J. 19, 85-88;
21. Bandana Chakravarti, Janani Ravi, Ramesh K. Ganju. (2014). Cannabinoids as therapeutic agents in cancer: current status and future implications. Oncotarget. 5, 5852-5872;
22. Биомолекула: Идеальный опиоид, или как избавиться от Дамоклова меча;
23. Биомолекула: Рассеянный склероз: иммунная система против мозга;
24. Penny F. Whiting, Robert F. Wolff, Sohan Deshpande, Marcello Di Nisio, Steven Duffy, et. al.. (2015). Cannabinoids for Medical Use. JAMA. 313, 2456;
25. Биомолекула: Болезнь потерянных связей;
26. Yingjie Li, Shanbao Tong, Dan Liu, Yi Gai, Xiuyuan Wang, et. al.. (2008). Abnormal EEG complexity in patients with schizophrenia and depression. Clinical Neurophysiology. 119, 1232-1241;
27. Tetsuya Takahashi, Raymond Y. Cho, Tomoyuki Mizuno, Mitsuru Kikuchi, Tetsuhito Murata, et. al.. (2010). Antipsychotics reverse abnormal EEG complexity in drug-naive schizophrenia: A multiscale entropy analysis. NeuroImage. 51, 173-182;
28. Биомолекула: Хаос в мозге;
29. Jose A. Cortes-Briones, John D. Cahill, Patrick D. Skosnik, Daniel H. Mathalon, Ashley Williams, et. al.. (2015). The Psychosis-like Effects of Δ9-Tetrahydrocannabinol Are Associated With Increased Cortical Noise in Healthy Humans. Biological Psychiatry. 78, 805-813.
Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru
21.07.2017