Химио- и иммунотерапия

Онкологическим больным сегодня доступно множество вариантов лечения, но у каждого из них есть свои недостатки. Химиотерапия убивает быстро делящиеся раковые клетки, но также повреждает здоровые клетки в организме и часто не предотвращает метастазирование или рецидивы. Иммунотерапия борется с метастазированием и рецидивами, воздействуя на иммунную систему пациента и формируя устойчивый противораковый ответ, но часто связана с проблемами доступа к опухолям из-за иммуносупрессивной среды, которую создают опухоли.

Новый подход объединяет в себе преимущества двух методов: противораковую мощь химиотерапии и долгосрочную эффективность иммунотерапии. Эту новую вакцину на основе биоматериала можно вводить непосредственно рядом с опухолью. Когда мышам с агрессивным тройным негативным раком груди вводили вакцину, 100% из них пережили последующую инъекцию раковых клеток без рецидива. Тройной негативный рак груди не вызывает сильную реакцию иммунной системы, поэтому существующие иммунотерапевтические методы лечения неэффективны. В новой вакцине иммунотерапевтический компонент привлекает к опухоли многочисленные иммунные клетки, в то время как химиотерапевтический компонент дает большое количество фрагментов погибших раковых клеток, которые иммунные клетки могут использовать для создания эффективного опухолеспецифического ответа.

Персонализированные вакцины без ожидания

Впервые инъекционная противораковая вакцина была разработана в 2009 году. Она демонстрировала большие перспективы в лечении нескольких типов рака у мышей и прошла клинические испытания для лечения меланомы в Институте рака Дана Фарбер. В исходном варианте вакцины молекулы, обнаруженные в раковых клетках (опухоль-ассоциированные антигены, ТАА), были включены вместе с адъювантами в каркас, чтобы прибывшие дендритные клетки могли распознавать их как чужеродные и вызывать иммунный ответ против опухоли. Эти TAA могут быть выделены из собранных опухолей или идентифицированы путем секвенирования генома раковых клеток и впоследствии произведены, но оба эти процесса для создания персонализированных противораковых вакцин долгие, сложные и дорогие.

Источник: Институт Висса при Гарвардском университете.

Одним из ограничивающих факторов в разработке противораковых вакцин является выбор TAA, потому что в настоящее время известно мало антигенов для конкретных линий опухолевых клеток, и трудно предсказать, какие из них могут обеспечить эффективный иммунный ответ. Имплантация химиотерапевтических препаратов в каркас вакцины вызывает всплеск гибели раковых клеток, который высвобождает TAA непосредственно из опухоли в дендритные клетки, минуя длительный и дорогостоящий процесс выработки антигена.

Исследовательская группа применила эту тактику для создания вакцины против тройного негативного рака груди – заболевания, при котором опухоль агрессивно подавляет иммунную активность в своем микроокружении, ограничивая эффективность иммунотерапии. Для этого исследователи сначала загрузили в гидрогелевый каркас гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF). Белок GM-CSF стимулирует развитие и накопление дендритных клеток, которые захватывают антигены из опухолей и представляют их Т-клеткам в лимфатических узлах и селезенке, чтобы инициировать иммунный ответ. Они также добавили химиотерапевтический препарат доксорубицин (Dox), присоединенный к пептиду iRGD. Известно, что iRGD проникает в опухоли и помогает нацеливать Dox на опухоли после высвобождения.

Вакцина была испытана на мышах с тройным негативным раком груди. Животные, получившие каркас, загруженный GM-CSF и конъюгатом Dox-iRGD, демонстрировали значительно лучшее проникновение препарата в опухоли, повышенную гибель раковых клеток и меньшее количество метастатических опухолей в легких, чем мыши, которые получали гель с Dox или не подвергались лечению. Анализ каркасов показал, что в них накопилось большое количество дендритных клеток, что указывает на активность как иммунотерапевтических, так и химиотерапевтических компонентов вакцины.

Затем ученые добавили к вакцине третий компонент– синтетическую бактериальную последовательность ДНК (CpG), которая, как известно, усиливает иммунный ответ. Мыши, получившие вакцины с CpG, показали значительно более медленный рост опухоли и более длительное время выживания, чем мыши, которым вводили вакцины без CpG. Чтобы оценить силу и специфичность иммунного ответа, вызванного этой трехкомпонентной вакциной, исследователи извлекли и проанализировали клетки лимфатических узлов и селезенки животных. Поразительно, что 14% Т-клеток, взятых из лимфатических узлов, реагировали против опухолевых клеток – это указывает на то, что они были «обучены» дендритными клетками нацеливаться на рак – по сравнению с только 5,3% Т-клеток у мышей, получивших двухкомпонентную вакцину, и 2,4% Т-клеток от нелеченных мышей. Кроме того, введение дополнительной дозы вакцины через 12 дней после инъекции еще больше увеличивало время их выживания.

Локальное действие, длительная защита

Когда Dox (красный) был связан с инфильтрирующей опухоль молекулой iRGD, он эффективно проник внутрь опухоли (синий), чтобы атаковать их (слева). Dox без этой модификации оставался в основном в гидрогеле и не мигрировал в опухоли (справа). Источник: Институт Висса при Гарвардском университете.

Группа также хотела понять, как вакцина влияет на микроокружение опухоли. Анализ показал, что клетки в опухолях, обработанных гелем с GM-CSF, Dox-iRGD и CpG, содержали повышенное количество белка кальретикулина на своей поверхности, что является индикатором гибели клеток. Мыши, получившие трехкомпонентную вакцину, также показали большее количество провоспалительных макрофагов, которые связаны с противораковой активностью и большей выживаемостью.

Исследователи также обнаружили, что новое лечение привело к увеличению экспрессии поверхностного белка PD-L1 на опухолевых клетках, который используется для того, чтобы спрятаться от иммунной системы. Они предполагали, что совместное введение анти-PD-1, который блокирует этот белок, с новой вакциной, повысит эффективность последней. Они имплантировали мышам трехкомпонентную вакцину, а затем отдельно вводили анти-PD-1. Мыши, получавшие комбинацию вакцины и анти-PD-1, показали значительно уменьшенные размер и количество опухолей и выжили в течение в среднем 40 дней по сравнению с 27 днями у нелеченных мышей и 28 днями у мышей, которые получали только анти-PD-1. Эта синергия предполагает, что вакцину лучше всего использовать в сочетании с ингибиторами PD-1.

Чтобы имитировать способ введения противораковой вакцины людям, группа исследователей проверила ее способность предотвращать рецидив рака после удаления первичной опухоли. Они хирургическим путем вырезали опухоли тройного негативного рака груди у мышей, а затем вводили либо трехкомпонентную гидрогелевую вакцину, либо жидкую вакцину, содержащую все компоненты в суспензии, рядом с исходным местом опухоли. В обеих обработанных группах рецидив опухоли был значительно ниже, но гелевая вакцина вызвала значительно более медленный рост опухоли и улучшила выживаемость. Затем мышам повторно делали инъекцию раковых клеток, и 100% мышей, получивших гелевую вакцину, выжили без метастазов, в то время как все нелеченные мыши умерли.

Способность новой вакцины вызывать сильный иммунный ответ без необходимости идентификации специфических для пациента антигенов является большим преимуществом, так же как и способность местной химиотерапии действовать без тяжелых системных побочных эффектов. Эта вакцина не только активирует дендритные клетки с опухолеспецифическими TAA in situ, она также изменяет микросреду опухоли, чтобы дать иммунной системе больший доступ к опухоли, и создает иммунную память, которая предотвращает дальнейшие рецидивы.

Группа продолжает изучать комбинацию химиотерапии с противораковыми вакцинами и надеется улучшить их противоопухолевую эффективность для других трудноизлечимых моделей опухолей. Ученые надеются, что будущие исследования для лучшего понимания и оптимизации системы позволят им перейти к доклиническим испытаниям и, в конечном итоге, к пациентам.

Новейшая версия вакцины против рака – это многофункциональная противораковая терапия, которая дает новую надежду на лечение широкого спектра видов рака. По сути, это совершенно новая форма комбинированной химиотерапии, которую можно вводить с помощью одной инъекции, и она потенциально обеспечивает большую эффективность при гораздо меньшей токсичности, чем традиционные методы лечения, используемые сегодня.

Статья H.Wang et al. Biomaterial-based scaffold for in situ chemo-immunotherapy to treat poorly immunogenic tumors опубликована в журнале Nature Communications.

Аминат Аджиева, портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru по материалам Wyss Institute: A viable vaccine for tough tumors.