Мишень для киллеров
Иммунная система обычно защищает организм от опухоли. Но иногда раковые клетки подавляют ее или прячутся от этой сложной защиты. В Исследовательском институте Скриппса во Флориде ученые во главе с Кристофом Радером (Christoph Rader) разработали новый тип противораковых антител, способных усиливать борьбу организма с раком путем доставки Т-киллеров непосредственно к раковым клеткам.
Эти биспецифические антитела одной своей частью прикрепляются к злокачественным клеткам, а второй – с Т-киллерами, которые атакуют помеченные мишени, оставляя здоровые клетки нетронутыми. Избирательное действие обусловлено специфическим нацеливанием на белок ROR1, обнаруженный на поверхности нескольких типов раковых клеток.
Биспецифические антитела представляют собой Y-образный иммунный фактор, способный связываться как с конкретной мишенью, так и с Т-киллерами. Когда Т-киллеры, привлеченные к мишени, накапливаются в опухоли и активируются, они высвобождают цитотоксические молекулы, которые проникают в злокачественные клетки и убивают их.
Радера и его коллег особенно интересовало применение биспецифических антител к HER2-отрицательному раку молочной железы, плохо отвечающему на лечение. Экспрессия ROR1 при HER2-отрицательном раке молочной железы обычно повышена.
Белок ROR1 – удобная цель для борьбы с раковыми заболеваниями, он присутствует только в зрелых злокачественных клетках. Впервые ROR1 был обнаружен десять лет назад при лейкемии.
Структура ROR1-связывающего плеча биспецифического антитела в комплексе с ROR1
определялась рентгеновской кристаллографией.
ROR1 в норме экспрессируется в период эмбрионального развития. После рождения его синтез прекращается и возобновляется при онкологических заболеваниях крови и других злокачественных новообразованиях, включая рак легких, молочной железы и яичников.
Биспецифические антитела в эксперименте с животными моделями сохраняли активность в течение пяти дней – это хорошее достижение по сравнению с современными подходами. Так, единственное одобренное FDA биспецифическое антитело, которое борется с острым лимфобластным лейкозом, активно всего в течение нескольких часов.
Для создания биспецифических антител авторы использовали компоненты натуральных антител, которые придали большой размер и способность рециркулировать и оставаться в крови дольше. Но в конечном итоге организм избавляется от них – это снижает риск системного токсичного действия.
Статья J. Qi et al. Potent and selective antitumor activity of a T cell-engaging bispecific antibody targeting a membrane-proximal epitope of ROR1 опубликована в журнале PNAS.
Аминат Аджиева, портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru по материалам The Scripps Research Institute: Two-pronged antibodies draw immune killers directly to cancer cells.