Митофагия против лейкемии
Исследователи из Университета Райса и Техасского университета обнаружили соединение, которое совместно с известными лекарствами наносят удар по раковым клеткам пациентов, страдающих лейкозом.
В своей предыдущей работе исследователи выполнили скрининг около 45 000 низкомолекулярных соединений, чтобы найти те из них, которые нацелены на митохондрии. В новом исследовании они выбрали восемь наиболее перспективных соединений, определили от 5 до 30 родственных аналогов для каждого и провели десятки тысяч тестов, систематически определяя, насколько токсичен каждый аналог для лейкозных клеток как при введении по отдельности, так и в комбинации с существующими химиотерапевтическими препаратами, в частности, с доксорубицином.
Одним из серьезных препятствий в ходе исследования было определение оптимальных условий и доз для тестирования на раковых и здоровых клетках, так как до этого о данных низкомолекулярных соединениях было известно очень мало.
В каждой живой клетке ежеминутно работают сотни митохондрий, и, как и все механизмы, они изнашиваются с течением времени. Отобранные исследователями экспериментальные соединения индуцируют митофагию – естественный процесс утилизации старых митохондрий.
Во время сильного стресса клетки приостанавливают митофагию, чтобы получить экстренный заряд энергии. При онкологических заболеваниях раковые клетки использует такого рода программы для поддержания патологического роста. Так, лейкозные клетки имеют гораздо больше поврежденных митохондрий и более чувствительны к их повреждению, чем здоровые клетки.
Исследователи пришли к выводу, что препараты, усиливающие митофагию, могут ослабить лейкозные клетки и сделать их восприимчивыми к химиотерапии. И действительно, шесть из восьми низкомолекулярных соединений оказались смертельны для лейкозных клеток. Чтобы изучить их более подробно, группа рассмотрела родственные соединения и их действие в различных комбинациях.
Существует параметр, который количественно определяет взаимодействие между лекарствами – коэффициент синергии. Отрицательное значение коэффициента говорит о том, что препараты антагонистичны, нулевое – об отсутствии эффекта, а положительные числа указывают на положительные взаимодействия. Значения выше 10 считаются синергетическим эффектом.
Одна из назначаемых в настоящее время комбинаций химиотерапевтических препаратов – доксорубицин и цитарабин — имеет коэффициент синергии 13. Эксперименты группы показали, что несколько соединений, индуцирующих митофагию, значительно более синергичны с доксорубицином, а соединение под названием PS127B имело коэффициент 29.
Исследователи протестировали токсичность соединений и комбинаций, индуцирующих митофагию, в отношении клеток острого миелоидного лейкоза (ОМЛ). Затем они испытали шесть наиболее эффективных соединений, убивающих клетки ОМЛ, против других форм лейкоза и обнаружили, что пять из них также эффективны против клеток острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) и клеток хронического миелолейкоза (ХМЛ). Контрольные исследования показали, что все препараты, вызывающие митофагию, наносят гораздо меньший вред здоровым клеткам.
В других экспериментах исследователи протестировали PS127E, используя модель ксенотрансплантата от пациента (человеческие раковые клетки, имплантированные иммунодефицитной или гуманизированной мыши), также называемую «клиническим исследованием на мышах». Модели подвергли воздействию препарата или комбинации препаратов. Соединение PS127E показало способность эффективно уничтожать человеческие клетки ОМЛ у мышей.
Необходимы новые исследования, чтобы уточнить дозу, а также проверить эффективность при разных видах ОМЛ.
Статья S.Panina et al. Novel mitochondria-targeting compounds selectively kill human leukemia cells опубликована в журнале Leukemia.
Аминат Аджиева, портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru по материалам Rice University: Researchers discover new leukemia-killing compounds.