Новый кандидат в препараты против рака

Победили опухоль в пробирке
Найдена молекула – перспективный кандидат на роль
возможного таргетного противоракового препарата

Лариса Аксёнова, Газета.Ру

Ученые создали молекулу, способную исправить последствия генетической ошибки, следствием которой стала злокачественная опухоль. Правда, эффективность данной молекулы пока продемонстрирована лишь в пробирке.

Направленное подавление активности мутантного фермента, неисправная работа которого приводит к лейкемии, удалось осуществить международной группе ученых из США, Франции и Китая. Кропотливая работа, потребовавшая мониторинга библиотеки молекул-претендентов, ферментного анализа и тестирования на клетках лейкемической линии TF-1, увенчалась успехом. Молекула с классификационным номером AGI-6780 названа перспективным кандидатом на роль возможного таргетного (то есть направленного против хорошо обозначенных молекулярных мишеней) противоракового препарата.

Многие злокачественные опухолевые процессы развиваются в человеческом организме исподволь и могут начаться с совершенно незначительных на первый взгляд ошибок в последовательности ДНК.

Замена всего лишь одного нуклеотида в генах, которые кодируют ферменты со сложным названием изоцитратдегидрогеназа-1 и -2 (IDH1, IDH2), влечет за собой целый каскад изменений, приводящих к драматическим последствиям.

Дело в том, что в результате этих мутаций самая важная часть фермента, его активный центр, где происходит катализ биохимических реакций, начинает работать неправильно. В результате, вместо того, чтобы обеспечивать ключевой процесс метаболизма клетки – реакцию превращения изолимонной кислоты в альфа-кетоглутаровую – фермент начинает производить в огромных количествах 2-гидроксиглутарат. В последние годы у ученых появилось достаточно оснований, чтобы называть это вещество онкометаболитом.

Различные формы глиомы, вторичные глиобластомы, хондросаркома, холангиокарцинома, острый миелолейкоз – вот неполный перечень онкологических заболеваний, сопровождающихся заметным повышением концентрации 2-гидроксиглутарата. В отдельных случаях, например, при глиоме, его концентрация в клетках может возрастать в сто раз.

В 2009 году исследователи из Agios Pharmaceuticals (Кембридж, США) смогли доказать, что мутировавшая изоцитратдегидрогеназа (о ней говорилось выше) начинает продуцировать 2-гидроксиглутарат вместо альфа-кетоглутарата. Эта работа имела очень важное значение, поскольку объясняла, откуда в организме, в котором «набирает обороты» во многих случаях необратимый раковый процесс, берется такое избыточное количество 2-гидроксиглутарата. Результаты исследования были опубликованы в журнале Nature. Тогда же и возник вопрос: можно ли заставить «замолчать» мутантный фермент? Все свои усилия ученые Agios Pharmaceuticals направили на поиск молекул, которые смогли бы справиться с такой задачей. В своем поиске они объединились с биологами из Франции и Китая.

И вот теперь возможный претендент найден. В статье, опубликованной в Science (Wang et al., Targeted Inhibition of Mutant IDH2 in Leukemia Cells Induces Cellular Differentiation), исследователи сообщают, что малая молекула (с химической точки зрения – гетероциклическое производное сульфаниламида), которую назвали AGI-6780, способна мощно и селективно ингибировать биохимическое проявление мутации IDH2/R140Q, ассоциированной с развитием опухоли. Правда, пока с одной оговоркой – в пробирке.

Вещество вносили в питательную среду, в которой росли клетки лейкемической линии TF-1. В результате недифференцированные раковые клетки начинали проявлять признаки специализации, изменяя форму и размер, а синтез 2-гидроксиглутарата в них снижался в десятки раз – в зависимости от концентрации AGI-6780.

Удалось также выяснить, как именно это вещество взаимодействует с ферментом: оно связывается сразу с двумя субъединицами IDH2 в месте их «контакта» и вызывает конформационные («архитектурные») изменения. Это приводит к заметному снижению активности «ущербного» фермента. Ученые надеются, что молекула AGI-6780, целенаправленно подавляющая работу IDH2, имеет шансы в будущем стать одним из важнейших препаратов в арсенале таргетной (целенаправленной) терапии рака. Следует отметить, что в реальной жизни мутация IDH2/R140Q встречается у 9% больных острым миелоидным лейкозом.

Вместе с тем, статистика свидетельствует, что немногие молекулы-претенденты в дальнейшем становится полноценным лекарствами. Длительный период верификации молекулы-кандидата – как правило, не менее 10 лет – не только в лабораторных экспериментах, но и в доклинических и клинических испытаниях должен подтвердить: молекула безопасна и эффективна в реальных «боевых» условиях на страже здоровья человека.

Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru
15.04.2013