Нутлин-3 против синдрома ломкой Х-хромосомы

В экспериментах на мышах исследователям университета Висконсина в Мэдисоне, работающим под руководством профессора Синью Чжао (Xinyu Zhao), с помощью противоопухолевого препарата удалось устранить проявления умственной отсталости, характерной для наследственного заболевания, известного как синдром ломкой Х-хромосомы.

Синдром ломкой Х-хромосомы встречается с частотой 1 случай на 4 000 новорожденных мальчиков и на 7 000 новорожденных девочек. Он вызывается мутацией гена FMRP и является одной из наиболее распространенных наследственных причин умственной отсталости. В 2011 году профессор Чжао с коллегами продемонстрировали, что делеция кодирующего FMRP гена в клетках гиппокампа – региона головного мозга, ответственного за память, – вызывает у мышей проявления умственной отсталости, аналогичные отклонениям, наблюдаемым у пациентов с синдромом ломкой Х-хромосомы. Особенно выраженное влияние эта делеция оказывала на нервные стволовые клетки и новые нейроны, формирующиеся в гиппокампе.

На полученном с помощью конфокального микроскопа изображении видны нервные стволовые клетки (зеленого цвета) мышиного гиппокампа, активно пролиферирующие благодаря экспрессии FMRP (красного цвета) – белка, необходимого для роста и дифференцировки клеток.

Исследователей заинтересовал тот факт, что реактивация продукции FMRP в новых нейронах позволяла восстановить возможность формирования новых запоминаний. Однако неясным оставался механизм, за счет которого отсутствие FMRP блокирует формирование нейронов, а также возможность практического применения выявленного эффекта.

В своей последней работе авторы описали неизвестные ранее этапы сложной цепной реакции, запускаемой утратой FMRP и приводящей к тому, что мыши перестают помнить, что они видели и нюхали совсем недавно. Это позволило им идентифицировать экспериментальный противоопухолевый препарат нутлин-3 (Nutlin-3), блокирующий последние этапы этой реакции.

В рамках эксперимента для тестирования способности животных к запоминанию их помещали в закрытый вольер, в котором они могли свободно перемещаться вокруг двух неизвестных для них объектов. Любопытные от природы мыши изучали и обнюхивали каждый из предметов. Через 10 минут животных вынимали из вольера, заменяли один из объектов новым и через 24 часа снова помещали в вольер. Нормальные животные тратили значительно больше времени на изучение неизвестного объекта, тогда как мыши с делецией гена FMRP не помнили старый объект и изучали его заново.

Для проверки способности нутлина-3 блокировать приводящую к нарушению памяти реакцию исследователи в течение двух недель добавляли его в корм мышей с делецией гена FMRP. Проведенное спустя 4 недели тестирование показало, что терапия полностью восстанавливала способность мышей с моделированным синдромом ломкой Х-хромосомы к запоминанию, при этом их поведение не отличалось от поведения нормальных животных.

Авторы отмечают, что работа с животными и обработка снятых на видео экспериментов проводились разными людьми. При этом исследователь, анализировавший затрачиваемые мышами на изучение объектов временные интервалы, не имел информации о том, с каким животными он имел дело, что является дополнительным подтверждением достоверности результатов.

В настоящее время нутлин-3 проходит клиническое исследование фазы I в качестве средства для лечения злокачественной опухоли глаза ретинобластомы. Это может ускорить процесс получения разрешения на проведение клинических исследований его применения в терапии синдрома ломкой Х-хромосомы.

Используемая в экспериментах дозировка препарата составляла всего 10% от дозы, предлагаемой для применения в химиотерапии ретинобластомы. При этом у животных не наблюдалось никаких побочных эффектов. Авторы также отмечают, что более чем у 30% пациентов с синдромом ломкой Х-хромосомы диагностируется аутизм, поэтому полученные данные могут пролить свет на механизмы развития этого заболевания.

Однако они подчеркивают, что еще очень рано заявлять о победе над синдромом ломкой Х-хромосомы, так как предстоит проделать еще немало работы и найти ответы на множество вопросов.

Статья Yue Li et al. MDM2 inhibition rescues neurogenic and cognitive deficits in a mouse model of fragile X syndrome опубликована в журнале Science Translational Medicine.

Евгения Рябцева
Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru по материалам University of Wisconsin—Madison: Experimental drug cancels effect from key intellectual disability gene in mice. 

16.05.2016