Персонализированная медицина
Появление персонализированной медицины, основным принципом которой является подбор методов лечения в соответствии с генетическими особенностями пациентов и их патологически измененных клеток, стимулировал усиливающийся поток генетических данных и диагностических подходов, начало которому 10 лет назад положила расшифровка генома человека.
Многие специалисты рассматривают появление персонализированной медицины как переход на качественно новый уровень, предполагающий отказ от общепринятого сейчас подхода – разработки и использования стандартных препаратов, эффективных в отношении большинства пациентов с определенной патологией. Если ситуация будет продолжать развиваться в том же направлении, со временем это приведет к радикальному изменению принципов исследовательской работы в медицине и фармакологии.
Однако, несмотря на проявляемый энтузиазм, работа движется очень медленно. Расшифровка генетического кода позволила разработчикам лекарств с уверенностью заявлять о возможности лечения таких болезней как рак и нейродегенеративные заболевания, однако предпринимаемые в течение последнего десятилетия попытки разобраться в новых генетических данных принесли не так уж много значительных достижений. Фармацевтические компании, биотехнологические фирмы и исследователи государственных учреждений очень вдохновлены перспективами персонализированной медицины, однако время перехода на новые подходы к лечению пока откладывается.
В настоящее время персонализированная медицина занимает лишь тонкую прослойку в структуре сектора здравоохранения, где большинство заболеваний до сих пор лечат препаратами-блокбастерами, продажа каждого из которых приносит не менее миллиарда долларов США в год. Переход на персонализированные препараты, предназначенные для лечения гораздо меньших популяций пациентов, невозможен без изменения основополагающих принципов работы фармацевтических компаний.
Изменения в здравоохранении – отрасли, зависящей от множества нормативных документов и сложных схем страхования здоровья – происходят очень медленно. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США и страховые компании заняты поиском новых методов оценки эффективности узкоспецифичных диагностических приемов и лечения. В то же время химики и биологи уделяют все большее внимание исследованиям, посвященным внедрению в клинику результатов изучения молекулярно-биологических особенностей заболеваний, и особо пристально изучают биомаркеры – молекулярные индикаторы эффективности препаратов.
В медицинском сообществе персонализированную медицину рассматривают либо как принципиально новый подход к медицинской практике, либо как продолжение традиционного принципа «лечить не болезнь, а больного» с использованием более совершенного оснащения и большего количества информации. В действительности лечение рака уже в течение некоторого времени было отчасти персонализировано благодаря накопленным данным, позволяющим классифицировать опухоли на основе анатомических и визуальных характеристик.
Однако с расшифровкой генома практическая медицина получила в свое распоряжение новое измерение – возможность копнуть глубже, чем изучение анатомических и структурных особенностей, и обратиться к молекулярным механизмам развития заболеваний.
Биологические особенности опухолей молочной железы и лейкемий, а также пациентов с такими диагнозами классифицированы для облегчения подбора оптимальных методов лечения. Например, гормональные препараты успешно использовали в течение более чем 20 лет для лечения рака молочной железы, экспрессирующего рецептор к эстрогену. Следующим этапом стало появление препарата Герцептин (Herceptin), избирательно действующего на опухоли, экспрессирующие рецептор HER2 и являющегося одним из первых нашумевших представителей лекарственных средств для персонализированного лечения.
Еще одной знаменитостью является Гливек (Gleevec) – препарат для лечения хронической миелоидной лейкемии, характеризующейся наличием хромосомной аномалии под названием «Филадельфийская хромосома». В настоящее время Гливек используют для лечения некоторых других заболеваний, ассоциированных с определенными мутациями.
По словам доктора Гордона Миллса (Gordon B. Mills), главы факультета системной биологии Онкологического центра имени М.Д. Андерсона, входящего в структуру Техасского университета, за последние пять лет в области персонализированной медицины произошел настоящий прорыв. Ученые начали по-настоящему понимать реальную ценность данных, полученных в результате расшифровки генома человека. В настоящее время они занимаются разработкой препаратов, приспособлений и подходов для проверки своих гипотез.
Все это происходит в период, когда на рынок попадает менее 10% препаратов, допущенных к клиническим испытаниям. Несмотря на все приобретенные в последние годы знания, этот показатель гораздо хуже, чем 15 лет назад. Кроме того, 50% неудач приходится на 3 фазу клинических испытаний, что максимально увеличивает финансовые потери. Специалисты считают, что генетические исследования могут помочь в решении этой проблемы посредством изменения подходов к проведению клинических испытаний.
Оптимальное решение этого вопроса подразумевает соблюдение следующих последовательных этапов: идентификацию мишени, создание избирательно действующего на нее препарата и выявление реагирующих на него пациентов.
В настоящее время этот подход проходит тестирование в рамках проводимой Онкологическим центром М.Д. Андерсона годичной пилотной программы клинических испытаний лечения рака легких под названием «БИТВА» (BATTLE) – Biomarker-Integrated Approaches of Targeted Therapy for Lung Cancer Elimination, Интегрированные по биомаркерам подходы к прицельной терапии, направленной на элиминацию рака легких. Испытания, в которых участвуют пациенты, не отвечающие на традиционные методы лечения рака легких, подразумевают проведение цикла биопсий и постепенный подбор оптимального метода лечения для каждого пациента. Целью программы является создание протокола лечения рака легких в соответствии с выявляемыми опухолевыми биомаркерами, в основе которого будут лежать результаты изучения молекулярных механизмов реагирования и устойчивости к определенным избирательно действующим агентам.
По словам одного из руководителей BATTLE, заведующего отделением торакальной онкологии Роя Хербста (Roy S. Herbst), ученые разработали огромное количество новых экспериментальных препаратов, обладающих выраженной фармакологической активностью, однако для получения положительных результатов каждому из пациентов необходимо подобрать «правильный» препарат, что является достаточно сложной задачей.
Разработка диагностических методик для описания характеристик патологически измененных тканей также стала основным направлением деятельности некоторых биофармацевтических компаний. Компания Celera, прославившаяся благодаря расшифровке генома человека – сместила свои приоритеты в направлении разработки клинических приемов для персонализированной медицины.
Вице-президент компании Джон Снински (John Sninsky) также придерживается мнения, что такие приемы, по сути, являются продолжением традиционных медицинских подходов. Он отмечает, что персонализированное лечение существовало уже давно, однако до сих пор специалисты не имели возможности использовать молекулярную информацию, появившуюся благодаря секвенированию человеческого генома и изучению его транскрипции.
Новым аспектом является смещение подходов к лечению комплексных патологий, таких как сердечно-сосудистые заболевания, болезнь Альцгеймера, ревматоидный артрит и рак. Заболевания каждой из перечисленных групп имеют сходные проявления, однако при детальном изучении выясняется, что физиологические механизмы, лежащие в основе развития одинаково проявляющих заболеваний, могут кардинально отличаться. В настоящее время специалисты имеют возможность использовать молекулярную информацию для более подробного классифицирования заболеваний в рамках традиционных категорий.
Постоянно появляющейся новая информация очень сильно меняет положение дел. Раньше люди тратили на изучение одного гена всю жизнь, тогда как сегодня можно изучать параллельно до 25000 генов. А существующие методы анализа экспрессии генов посредством оценки синтеза РНК и белков позволяют изучать их роль в процессе развития заболеваний вместо изучения самого гена.
Растущее количество информации, необходимой для разработки лекарственных препаратов, стимулирует развитие многоплановой фармацевтической промышленности. В результате работающим в этой отрасли химикам и биологам для разработки методов лечения, основанных на биологических характеристиках заболевания, и последующего планирования клинических испытаний на основе данных о биологических характеристиках пациентов, необходимо будет плотно сотрудничать со специалистами по вычислительной биологии и биоинформатике. В 2001 году Джон Снински покинул компанию Roche, где он возглавлял исследования, проводимые Roche Molecular Systems, и посвятил свою деятельность внедрению новых методов геномики в разработку избирательно действующих препаратов персонализированной медицины.
Главный исполнительный директор компании Nodality Дэвид Паркинсон (David R. Parkinson), бывший вице-президент отдела клинических исследований в области онкологии компании Novartis, работавший также на компании Amgen и Biogen Idec, тоже оставил «биг-фарму» для того, чтобы развивать направление биологически ориентированной диагностики.
Существуют пессимисты, считающие разговоры о персонализированной медицине пустыми словами, либо утверждающие, что ее внедрение экономически не обосновано. Однако, по словам Паркинсона, многие не понимают, что революция еще не закончилась и специалистам еще предстоит существенно изменить взгляды на классификацию и лечение злокачественных новообразований и других заболеваний.
На настоящий момент разработчики препаратов достигли больших успехов в создании агентов, избирательно действующих на различные опухолевые молекулярные мишени. Однако до сих пор не наблюдается значительного прогресса в прогнозировании эффектов таких избирательно действующих препаратов на различные опухоли одного и того же типа. Отчасти такая неэффективность обусловлена отсутствием тесной взаимосвязи между биологией в ее традиционном понимании и клинической классификацией опухолей. Персонализированная медицина начинается с изменения этой ситуации.
Ликвидация разрыва между биологией и клинической медициной подразумевает достижение лучшего определения биологических характеристик заболеваний. Концепция заключается в том, что детальное изучение биологических аспектов влияния конкретного препарата на определенного пациента с каким-либо заболеванием улучшит наше понимание механизмов развития этого заболевания.
На основе работы доктора Гэри Нолана (Gary Nolan) из Стэнфордского университета, занимающегося изучением сигнальных механизмов, используемых лимфоцитами и злокачественными клетками, компания Nodality разработала метод проточной цитометрии, позволяющий определять биохимические и физиологические характеристики отдельных клеток.
Принцип метода заключается в том, что клетки, меченные флуоресцирующими антителами к специфичным фосфопротеинам, выполняющим важные внутриклеточные сигнальные функции, пропускают через луч света лазера, при попадании в который содержащие искомый белок клетки начинают светиться. Методика позволяет оценивать количество фосфопротеинов в отдельных, в том числе опухолевых, клетках, что является показателем активности того или иного сигнального механизма.
В планы Nodality входит разработка стандартных тестов для подбора пациентам оптимальных методов лечения. Эта работа затрагивает множество аспектов персонализированной медицины, в том числе перенос лабораторных данных в клинику. Кроме того, она поднимает вопросы о том, как будет регулироваться использование таких тестов и кто будет их оплачивать. Она также подчеркивает необходимость координированной совместной деятельности промышленной и научной отраслей, что ускорит разработку доступных диагностических тестов.
Большинство крупнейших фармацевтических компаний уже начали внедрять принципы персонализированной медицины, в первую очередь использование биомаркеров. Некоторые из них реорганизовывают структуру исследовательских подразделений с целью ускорения процесса разработки. Однако некоторые аналитики настроены скептически по отношению к тому, что крупные компании, в течение длительного времени специализировавшиеся на производстве широко применяемых препаратов-блокбастеров, ежегодно приносящих миллиардные прибыли, действительно заинтересованы в разработке препаратов узкоспециализированного действия.
Очевидно, что в реальности принципы производства «блокбастеров» непригодны для больших компаний, осваивающих подходы персонализированной медицины. Персонализированная медицина требует изменения «блокбастерного» менталитета, т.к. препарат-блокбастер должен помогать большому количеству пациентов, а если новый препарат эффективен только при лечении 10% больных, например, раком легких, его уже никак нельзя назвать блокбастером и заработать огромные прибыли от его продажи.
Руководитель отдела внешних связей компании AstraZeneca Уэйн Розенкранц (Wayne Rosenkrantz) утверждает, что крупные фармакологические компании возражают против подобных заявлений. На основании известной ему информации о работах, ведущихся не только AstraZeneca, но и такими крупными производителями как GlaxoSmithKline и Genentech, он прогнозирует появление первого персонализированного препарата, разработанного одним из концернов «большой фармы» на основании данных генетических исследований, в течение 3-5 лет с последующим ускорением темпа работы в этом направлении.
По словам Розенкранца, рост уровня понимания молекулярных основ разрабатываемых препаратов способствует развитию понимания механизмов их действия, а чем больше доступно данных об их влиянии на организм человека, тем больше меняется ситуация. Полученную информацию необходимо использовать в разработке диагностических методов, однако на современном этапе все эти механизмы все еще находятся на стадии изучения.
Компания Roche придерживается сходной философии в отношении запущенной год назад децентрализованной исследовательской программы, в рамках которой организованы пять отдельных исследовательских и коммерческих организаций, работающих в различных терапевтических областях. Кроме специалистов по поиску, разработке и бизнес-планированию, в состав каждой исследовательской группы входит специалист по клиническим исследованиям и поисковым разработкам (clinical research and exploratory development, CRED).
Руководитель инициативы CRED компании Roche Андреас Уоллноуфер (Andreas Wallnoefer) поясняет, что задача CRED заключается в концентрации внимания на стратегиях идентификации биомаркеров и направлении усилий на изучение заболеваний и лежащих в основе из развития молекулярных механизмов. Конечной целью является позиционирование персонализированной медицины как фундаментального принципа всех аспектов работы.
Концепция биомаркеров не нова для Roche, однако их использование не было равномерно распределено по всем направлениям исследовательской работы. При разработке препаратов специалисты компании всегда пользовались подходами фармакогеномики и суррогатными маркерами. Однако на современном этапе развития, учитывая повышенное внимание к сближению клиники и исследовательской работы и активную работу по улучшению понимания механизмов развития заболеваний на основе методов системной биологии, возникла необходимость в более систематизированных подходах.
Компания постановила, что в основе всех программ по разработке препаратов должна лежать стратегия биомаркеров, которая не только ускорит персонализацию медицинского обслуживания, но и облегчит механизм принятия решений на ранних этапах разработки препаратов. Эта стратегия поможет компании увеличить продуктивность научно-исследовательской работы (за счет отбора наиболее перспективных программ) и в то же время повысить эффективность препаратов с одновременным снижением риска развития побочных эффектов.
Одной из наиболее новаторских программ Roche по внедрению персонализированной медицины является сотрудничество с компанией Plexxikon, целью которого является тестирование экспериментального противоопухолевого препарата, избирательно ингибирующего активность мутантного варианта гена фермента BRAF-киназы, задействованного в нескольких механизмах формирования злокачественных опухолей.
Джеймс Уильямс (James A. Williams), глава отдела молекулярной медицины, работающего в рамках программ по разработке антиангиогенных препаратов компании Pfizer, придерживается мнения, что такие изменения являются не столько революцией, сколько этапом эволюции.
Подобно большинству фармацевтических компаний, Pfizer придерживается традиции внедрять новые технологии для проведения поисковых исследований. Например, холестерин уже давно считается биомаркером сердечно-сосудистых заболеваний, прогностическую роль биомаркеров в диагностике рака также изучают уже не первый год. По словам Уильямса, Pfizer инвестирует в персонализированную медицину уже очень давно, однако до недавнего времени в отношении этого направления использовали другую терминологию.
Pfizer осуществляет интеграцию персонализированной медицины в разработку препаратов в том числе и в сотрудничестве с другими компаниями. Например, недавно фирма объявила о совместной работе с Source MDx по разработке и оценке эффективности фармакодинамических и прогностических биомаркеров на основе РНК, проводимой в рамках осуществляемых Pfizer программ по разработке методов противоопухолевой и противовоспалительной терапии.
Специалисты крупных фармацевтических компаний утверждают, что повышение уровня понимания механизмов развития заболеваний на молекулярном уровне является захватывающим процессом, на пути которого возникает целый ряд научных проблем. Они также указывают на существование регуляторных препятствий и вопроса о том, каким образом необходимо изменить инфраструктуру здравоохранения для того, чтобы внедрить персонализированную медицину в клиническую практику и организовать систему ее финансирования.
На настоящий момент Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) еще не выработало стратегии регулирования этих вопросов, и компании работают вслепую, т.к. неизвестно, какие требования FDA и плательщики будут предъявлять к доказательствам медицинской ценности новых методов диагностики и лечения. Ввиду существующей неопределенности перед компаниями встает вопрос о целесообразности следования курсу перехода на персонализированную медицину, однако окончательный ответ на этот вопрос – однозначное «да», так как в противном случае создание новых препаратов вообще станет невозможным.
Согласно заявлению Стивена Гутмана (Steven I. Gutman), директора службы по оценке эффективности и безопасности средств лабораторной диагностики FDA, ответственность за разработку инфраструктуры персонализированной медицины во многом ложится на плечи исследователей, занимающихся получением доказательств аналитической целесообразности и клинической значимости новых диагностических тестов.
Подтверждение аналитической эффективности таких тестов иногда достаточно трудоемко, но абсолютно необходимо. Гутман считает, что существующую регуляторную инфраструктуру можно модернизировать для осуществления контроля над новыми методами. Он придерживается мнения, что изменения в исследовательских подходах не требуют радикальных перемен в системе функционирования FDA.
Основные требования FDA к функциональности и эффективности новых диагностических методов очень ясны. По поводу каждого из тестов управление задает одни и те же вопросы, на которые разработчик не может не иметь ответов, такие как: «Настолько точен и воспроизводим тест?» и «Какое влияние на результаты тестов оказывает прием препаратов?»
Гутман также отмечает, что Национальные институты здравоохранения США осуществляют мониторинг разработок в области персонализированной медицины. В недавнем отчете Консультативного комитета по генетике, здоровью и обществу Национальных институтов здравоохранения (Advisory Committee on Genetics, Health & Society at NIH), например, отмечено существование слабых мест в системе контроля над проведением генетического тестирования, а также призыв к совместной работе государственного и частного секторов по оценке и устранению существующих недостатков.
Еще один трудноразрешимый вопрос – необходимость перестройки системы страхового возмещения за услуги персонализированной медицины. Специалисты подчеркивают ироничность ситуации, так как получается, что на заре эры персонализированной медицины для взаимоотношений между врачами и пациентами характерна минимальная персональность. Работу врачей оплачивают в зависимости от количества осмотренных ими пациентов, а не в зависимости от времени, потраченного на подбор индивидуального протокола лечения или от его результатов.
Одной из первых компаний, пытающихся изменить систему страхования, является IBM. По словам Пола Гранди (Paul Grundy), руководителя инициатив компании по охране здоровья, технологии и стратегии, руководство IBM не удовлетворено современной системой страхования, в рамках которой можно оплатить эпизодические процедуры или процессы и невозможно – комплексную схему охраны здоровья, включающую полноценное взаимодействие врача и пациента. Например, можно оплатить ампутацию конечности больному диабетом, но невозможно оплатить такой уровень взаимоотношений между врачом и пациентом, который позволил бы избежать ампутации.
Гранди также руководит Объединением индивидуально подбираемой первичной медицинской помощи (Patient-Centered Primary Care Collaborative) – состоящей из 107 членов коалиции государственных и частных потребителей медицинского страхования, государственных медицинских служб и крупных страховых компаний. Коалиция занимается изучением возможностей создания новых структур медицинского страхования, которые позволят оплачивать основанную на диагностике профилактическую медицину и другие возможности, предоставляемые персонализированной медициной. В настоящее время коалиция координирует, по крайней мере, шесть комплексных пилотных проектов по оказанию медицинской помощи в различных учреждениях США.
По словам Катрин Филипс (Kathryn A. Phillips), профессора медицины и экономики университета Калифорнии, достигнуть соглашения по поводу системы оплаты медицинского обслуживания достаточно сложно. Причина кроется в том, что на настоящий момент плательщики (страховые компании) не стремятся проявлять инициативу, так как не видят достаточного количества убедительных доказательств ценности средств персонализированной медицины.
В основе этой проблемы лежит недостаток результатов обработки клинических данных и экономических оценок, а также слабая активность отрасли по предоставлению адекватной информации, необходимой для принятия решений о страховых выплатах. Необходимо разработать руководство по технической оценке затрат и схему распределения рисков. Таким образом, мнение профессора Филипс перекликается с упомянутым ранее призывом к совместной работе государственного и частного секторов по оценке и устранению существующих недостатков регулятивного контроля.
Однако общественность не хочет ждать. Информированность о персонализированной медицине растет по мере обнародования сообщений о методах ранней диагностики рака и выявлении генетической предрасположенности к заболеваниям. В настоящее время уже доступен ряд наборов для самостоятельно генетического тестирования, а частные компании предлагают платные услуги по скринингу геномов. Например, калифорнийская компания Navigenics,занимающаяся геномным тестированием, предлагает первичное сканирование генома и консультацию специалиста за 2500 долларов. Желающие могут продолжать сотрудничество с компанией и, по мере появления результатов новых научных исследований, получать обновленную информацию о своем геноме всего за 250 долларов США в год.
Главный исполнительный директор Navigenics Мари Бейкер (Mari Baker) уверена, что интерес общественности к использованию возможностей геномных технологий будет расти, что приведет к снижению стоимости выполнения работ и повышению их доступности. Возможность использования генетических данных для ранней диагностики и лечения будет способствовать принятию персонализированной медицины, постепенно оттесняя беспокойство о возможностях злоупотребления генетической информацией. Более того, президент Джордж Буш заявил о том, что в ближайшем времени подпишет законопроект, уже находящийся на рассмотрении конгресса США, запрещающий использование генетической информации нанимателями и страховыми компаниями.
Возможно, одним из наиболее убедительных коммерческих аргументов в пользу персонализированной медицины является перспектива снижения затрат. Специалисты считают, что главным стимулом, побуждающим страховые компании к совместной работе с исследователями и медицинскими сообществами по внедрению персонализированной и профилактической медицины в систему здравоохранения, является потенциальное повышение эффективности медицинского обслуживания.
Тем временем в работу включаются новые участники. Например, компания Genomic Health разработала диагностический набор Oncotype DX, который на настоящий момент покрывает 30% рынка тестирования на положительный к эстрогеновому рецептору рак молочной железы без поражения лимфатических узлов, составляющий примерно 50% от всех случаев рака молочной железы.
По словам главного исполнительного директора Genomic Health Рэндала Скотта (Randal W. Scott), получить страховое покрытие подобных тестов очень сложно, однако этот тест соответствует всем клиническим критериям Американского сообщества клинической онкологии и Национальной единой онкологической сети, что обусловило участие всех основных плательщиков, в том числе Medicare и United Healthcare.
В основе механизма действия Oncotype DX лежит метод анализа генной экспрессии клеток биопсийного опухолевого материала, сходный с обратно-транскриптазной полимеразной цепной реакцией (ОТ-ПЦР), являющейся основным методом оценки вирусного груза у ВИЧ-инфицированных. Компания адаптирует методику для работы с другими типами рака, в том числе рака толстого кишечника, легких и предстательной железы. Окончание работы над тестом для диагностики рака предстательной железы запланировано на следующий год, а появление продукта на рынке – на 2009 год.
Скотт считает, что медицина находится в состоянии революции, движимой технологиями. Он сравнивает происходящий прогресс с законом Гордона Мура, относящимся к электронной промышленности и гласящим, что число транзисторов в интегральных микросхемах компьютеров удваивается каждые два года. Производительность новых технологий стремительно увеличивается, и со временем они значительно повлияют на принципы использования лекарственных препаратов. Очень важным моментом во всем происходящем является обеспечение быстрого и адекватного переноса доклинических данных в клинические.
Евгения Рябцева
Портал «Вечная молодость» www.vechnayamolodost.ru
по материалам статьи Rick Mullin «Personalized Medicine», опубликованной в журнале Chemical & Engineering News от 11 февраля 2008 года.
14.03.2008