Потенциальный механизм подавления опухолевого роста
Ученые лаборатории Колд Спринг Харбор (штат Нью-Йорк), работающие под руководством профессора Адриана Крейнера (Adrian Krainer), идентифицировали в опухолевых клетках три молекулярных фактора, стимулирующих продукцию фермента, участвующего в изменении углеводного метаболизма клетки. Развивающийся в результате этого изменения метаболический статус, получивший название «эффект Варбурга», обеспечивает исключительно быструю пролиферацию клеток и рост опухоли.
Основным медиатором открытого восемь лет назад Нобелевским лауреатом Отто Варбургом (Otto Warburg) эффекта является фермент пируваткиназа М2 (PK-M2). Вторая изоформа этого фермента, пируваткиназа М1 (PK-M1), не оказывает такого болезнетворного действия. В статье «The alternative splicing repressors hnRNP A1/A2 and PTB influence pyruvate kinase isoform expression and cell metabolism», опубликованной в предварительной on-line версии журнала Proceedings of the National Academy of Sciences, авторы описывают три фактора, способствующие повышению уровня пируваткиназы М2 в раковых клетках, отчасти обусловленному подавлением продукции пируваткиназы М1.
По сравнению со здоровыми клетками раковые клетки потребляют гораздо больше глюкозы, однако основная ее часть расходуется не на производство энергии, а на строительство клетки. Побочным эффектом этого процесса является продукция большого количества молочной кислоты. Недавно исследователи лаборатории Льюиса Кентли (Lewis Cantley) из Гарвардского университета установили, что пируваткиназа М2, поддерживающая этот альтернативный метаболический механизм, является важным фактором формирования и роста опухолей.
Эта изоформа фермента кодируется тем же геном, что и ее аналог пируваткиназа М1, содержащийся только в здоровых клетках, но является продуктом альтернативного сплайсинга кодирующей фермент матричной РНК (мРНК). Этот молекулярный механизм обеспечивает возможность кодирования нескольких белков в одном гене. Целью работы авторов был поиск механизмов, переключающих процесс сплайсинга с производства нормальной версии фермента на синтез ее порочного аналога.
Изучение уровней различных факторов сплайсинга в клетках разных типов рака сузило список подозреваемых до трех белков. Все три идентифицированных фактора содержатся в высоких концентрациях в опухолевых клетках и подавляют сплайсинг безвредной изоформы пируваткиназы, что, по умолчанию, запускает продукцию пируваткиназы М2.
Снижение содержания этих факторов в клетке восстанавливает продукцию пируваткиназы М1, одновременно понижая уровни пируваткиназы М2 и молочной кислоты. Однако ученым еще предстоит выяснить, сопровождается ли этот эффект замедлением быстрого роста опухоли.
Блокирование активности трех идентифицированных факторов не приводило к полному прекращению продукции пируваткиназы М2, что указывает на возможное существование других факторов, влияющих на соотношение синтезируемых изоформ фермента. В настоящее время авторы занимаются поисками этих потенциальных регуляторов сплайсинга. Они надеются, что в конечном итоге их усилия приведут к выявлению новых терапевтических мишеней для лечения рака.
Евгения Рябцева
Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru по материалам ScienceDaily: Potential Way to Reverse Cancer Cell Metabolism and Tumor Growth.
26.01.2010