Потушить воспаление

Воспаление – это экстренная система, с помощью которой клетки реагируют на потенциальную опасность, но избыточное воспаление может привести к летальному исходу.

Исследования на мышах, проведенные Гарвардской медицинской школой и Бостонской детской больницей, показывают, что одобренный FDA препарат дисульфирам, обычно назначаемый для лечения алкоголизма, блокирует ключевой белок-привратник, участвующий в воспалении. Группа провела скрининг тысяч соединений и обнаружила, что наиболее эффективный препарат уже есть на рынке, стоит недорого, имеет 70-летнюю историю безопасного применения и может быть довольно быстро перенастроен.

Активация белка-привратника гасдермина D, является последней стадией в процессе гибели воспалительных клеток (пироптоза), сопровождающейся высвобождением накопившихся в них воспалительных цитокинов.

Схема участия дисульфирама в цитокиновом шторме.

Чрезмерное воспаление лежит в основе многих серьезных состояний, включая сепсис.

Исследователи сообщают, что у мышей, получавших дисульфирам, в отличие от контрольных животных, не развился смертельный сепсис. Полученные результаты дают надежду на победу над заболеваниями, сопровождающимися чрезмерным воспалением, хотя еще неизвестно, можно ли воспроизвести полученные результаты у людей.

Это открытие особенно актуально сегодня, потому что ряд ученых считает, что клиническое ухудшение состояния пациентов с COVID-19 опосредовано цитокиновым штормом – чрезмерным выделением воспалительных молекул.

Воспалительный каскад

Когда вирус или бактерия проникает в клетку, запускается каскад воспалительных реакций. Одним из ключевых событий является пироптоз – воспалительная гибель клеток. При пироптозе клеточная мембрана практически взрывается, высвобождая воспалительные молекулы (интерлейкин-1 и другие), которые вызывают лихорадку.

В статье, опубликованной в журнале Nature в 2016 году, та же группа авторов обнаружила, что гасдермин D формирует мембранные поры. Когда эти поры открываются, воспалительные молекулы выходят из клетки, вызывая пироптоз.

Избыточное воспаление способствует развитию сепсиса, воспалительных заболеваний кишечника, подагры, сахарного диабета II типа, сердечно-сосудистых заболеваний и болезни Альцгеймера, и является отличительной чертой редких генетических воспалительных заболеваний.

Успокоить пироптоз

Было проверено более 3700 малых молекул в поисках ингибиторов гасдермина D и найдено всего 22 активных соединений. Дисульфирам был в начале этого списка.

Далее группа исследовала мышей, больных сепсисом, и обнаружила, что дисульфирам блокирует пироптоз и высвобождение воспалительных молекул. Мыши, получавшие дисульфирам, выжили, а мыши, не принимавшие препарат, умерли от сепсиса в течение одного дня.

Исследования COVID-19 запланированы

В настоящее время группа исследователей ищет возможности применить эти результаты к новому коронавирусу, поскольку COVID-19 может вызывать воспалительный синдром, очень похожий на сепсис, чтобы понять, можно ли использовать дисульфирам для лечения тяжело больных пациентов. Кроме того, недавно было показано, что дисульфирам также ингибирует протеазу коронавируса – один из важнейших белков вируса, вызывающего COVID-19.

Статья J.J.Hu et al. FDA-approved disulfiram inhibits pyroptosis by blocking gasdermin D pore formation опубликована в журнале Nature Immunology.

Аминат Аджиева, портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru по материалам Harvard Medical School: Smothering the Fire.