Прогнозировать болезни мозга помогут аутоантитела
Мусор на вывоз
Алла Астахова, "Итоги" № 45-2008
По данным ВОЗ, около 20 процентов жителей Земли страдают от гипертонии. Последствиями этой болезни являются инсульты и хронические заболевания мозга, называемые энцефалопатиями. В России в 2007 году случилось больше 400 тысяч инсультов, в Москве и Санкт-Петербурге в последнее время это главная причина смерти. Энцефалопатии не менее опасны: по оценкам специалистов, на планете ими страдают около 500 миллионов человек. При этом можно долго не замечать первых проявлений болезни. Есть разные симптомы - у кого-то головная боль, у кого-то шум в ушах, у кого-то страдает память. Часто их относят за счет возраста, считают проявлениями усталости. Когда поставлен соответствующий диагноз, выясняется, что лечение запоздало. А ведь известно, что почти половина больных, страдающих болезнью Альцгеймера, прошли стадию хронической энцефалопатии. Врачи-клиницисты в таких случаях лишь разводят руками: конечно, хорошо было бы иметь возможность предсказать, чем закончится гипертония для конкретного больного, и предотвратить тяжкие последствия... Однако, похоже, скоро решение будет найдено - и поможет в этом молекулярный тест, основанный на анализе состава аутоиммунных антител организма, разработанный учеными НИИ нормальной физиологии имени П.К.Анохина РАМН.
О пользе мусора
"Трудность состоит в том, что методов оценки ранних нарушений деятельности мозга практически не существует, - говорит заместитель директора института, заведующий лабораторией функциональной нейрохимии Владимир Шерстнев. - Очень трудно выловить ранние изменения внимания, запоминания". Принятые в психологии опросники, шкалы достаточно субъективны. К тому же в российских клиниках не хватает соответствующих специалистов - нейропсихологов. Ранние патологические изменения, происходящие в мозге, не фиксирует и магнитно-резонансная томография. Процессы идут на очень тонком уровне в мозговых структурах. Пожалуй, только выявив изменения в молекулярном составе тканей мозга, можно было бы поставить предварительный диагноз. Однако как "разобрать на молекулы" живой работающий мозг?
В поле зрения ученых попали антитела - особые молекулы, вырабатываемые лимфоцитами. Долгое время считалось, что антитела появляются в организме в ответ на проникающие в него чужеродные белки и что так иммунная система борется с атакующими ее факторами. Каждая подобная молекула способна сцепляться с определенным фрагментом молекулы "своего" белка по принципу "ключ - замок". Антитела выступают в организме в роли "мусорщиков", отправляя белки в ферментную плавильную печь организма. Впрочем, позже выяснилось, что организм вырабатывает антитела не только к чужим белкам, но и к своим. Зачем это нужно? Например, для того, чтобы бороться с продуктами клеточного распада. Ведь каждый день в организме человека отмирают сотни тысяч клеток. И аутоантитела-"мусорщики" выгребают множество белков - из печени, поджелудочной железы, мозга…
Но это еще не все. Наступает момент, когда аутоантитела выполнили свою работу. Их тоже нужно утилизировать. И для этого появляются свои антитела. "Существуют антитела нескольких порядков, - рассказывает Владимир Шерстнев. - Весь процесс выглядит так. К белковой молекуле вырабатывается антитело первого порядка, на него затем вырабатывается антитело второго порядка и так далее. Сейчас обнаружено до 14 порядков антител". Получается, что по составу и количеству антител в крови человека можно судить о процессах, которые происходят с "рабочими машинами" организма - белками. Ученые выяснили, что так можно заглянуть и в самый загадочный орган человека, мозг. "Мы выяснили, что ранними показателями хронической энцефалопатии могут быть аутоантитела к компонентам тканей мозга, особенно к тем веществам, которые характерны только для нервной системы, - говорит Шерстнев. - Это белки, которых нет в других органах и которые непосредственно связаны с обеспечением работы мозга".
Киллеры и хелперы
Двадцать пять лет назад, когда ученые начали работать над проблемой, все выглядело отнюдь не так просто. "Мы начали свои исследования с других заболеваний мозга, - рассказывает ведущий научный сотрудник лаборатории функциональной нейрохимии НИИ нормальной физиологии Марина Грудень. - Нашими первыми подопечными стали пациенты с эпилепсией и шизофренией". В то время психиатры относились к подобным опытам как минимум настороженно, а частенько и вовсе называли шарлатанством. Считалось, что мозг - это забарьерный орган: в него просто не могут проникнуть никакие антитела. Только в 80-е годы прошлого века ученые все же отыскали в нем иммунные клетки. "Наши эксперименты показали, что мозг проницаем, - рассказывает Грудень. - В своих опытах мы метили радиоактивным йодом белки, которые вводили лабораторным крысам в кровь. Примерно 25 процентов этого йода мы потом обнаруживали в мозге".
Первой диагностической задачей, которую ученые попробовали решить с помощью нового метода, была проблема, поставленная неонатологами. По словам Марины Грудень, до 50-60 процентов новорожденных страдают нарушениями деятельности мозга. Причиной становятся и гипоксия плода, и вирусные заболевания у матери. Проведя обследование, мы обнаружили у младенцев достаточно много материнских антител, которые выступали как регуляторные факторы, не позволявшие структурам детского мозга нормально развиваться на уровне плода. Исследования проводили в течение нескольких лет. В результате выяснилось, что около 1-3 процентов малышей с повышенным титром определенных антител к нейроспецифическим антигенам, в частности белкам, попали в группу риска по детскому церебральному параличу, другие в дальнейшем испытывали задержки умственного развития. Так ученые с помощью антител сумели доказать, что многие проблемы коренятся в ранних нарушениях деятельности мозга, о которых сигнализируют определенные антитела. Следующим шагом стало изучение этой проблемы у взрослых.
Ученые подвели под свои рассуждения серьезную теоретическую базу. "Мы исходили из того, что в организме человека существует единая регуляторная система, и никогда не разделяли нервную, иммунную и эндокринную системы", - говорит Владимир Шерстнев. Этот тезис, выдвинутый еще в XIX веке российскими учеными, был надолго забыт, и только в 80-х годах прошлого столетия в США объявили о существовании новой науки, психонейроиммунологии. Вторым принципом, положенным в основу новой концепции, был тезис о том, что рождение, развитие и смерть организма - взаимосвязанные процессы. Поэтому "молекулярная волна", связанная с каким-то процессом, неизбежно охватывает весь мозг. Как выяснилось, одни и те же молекулы вовлечены одновременно в процессы развития, роста и гибели клеток. Одни и те же молекулы, в частности нейроспецифические белки, при различном содержании в клетках выполняют различную роль. "В низкой концентрации это факторы с нейротрофической активностью, поддерживающие определенные группы нейронов, - говорит Грудень. - Но если содержание или экспрессия этих белков увеличиваются и их внутриклеточная концентрация возрастает, они выполняют совершенно другую функцию - вызывают гибель клеток". Получается, что на молекулярном уровне организму не нужно иметь "киллеров" и "хелперов". Одни и те же молекулы действуют как солдаты: какое задание дали, какая генетическая программа сработала, такую функцию они выполняют.
"Мы пошли дальше и обнаружили, что существуют так называемые межсистемные факторы, которые могут выполнять самые разные функции - например, работать в мозге и одновременно участвовать в дифференцировке опухолевых клеток, - рассказывает Марина Грудень. - В первое время мне очень трудно было объяснять медикам, почему для диагностики энцефалопатии мы выбрали фактор, работа которого была исследована при лейкемии человека, а теперь изучаем его работу в мозге у животных и человека. Хотя, признаться, я и сама была удивлена, обнаружив этот фактор в гиппокампе у лабораторных животных. У меня даже мелькнула мысль: "Что же он тут делает?" Однако причина была проста: он действует в соответствии с тем заданием, которое получил в организме".
Инсулиновая проба
В основу своих тест-систем ученые положили ряд факторов. Например, тестируя болезнь Паркинсона, они использовали антитела к инсулину, изменения метаболизма которого никто никогда не связывал с нейродегенеративными заболеваниями. Никому просто никогда не приходило в голову посмотреть, что при этом происходит с продукцией антител к инсулину. Ученые наткнулись на удивительный результат случайно. Исследуя болезнь Паркинсона, ученые сначала использовали в качестве маркера очень дорогой белок. Эксперименты были затратными, и ученые попытались найти фактор подешевле. Попробовали инсулин, который сейчас производится для нужд диабетиков в громадных количествах и потому стоит недорого. И тут выяснилось, что он может служить маркером.
Создавая тест-системы, ученые работали с антителами первого и второго порядка. "По тому, как быстро появляются "ответные" антитела на первичные антитела, можно судить об уровне их продукции, - говорит Марина Грудень. - Если этот уровень резко падает или возрастает, можно предположить, что произошел сбой системы организма". Очень важно понять, на какой стадии болезни находится пациент. "Если у него произошел первичный сбой системы, то, скорее всего, он не будет нуждаться в жесткой терапии, - считает Владимир Шерстнев. - Человеку помогут релаксирующие процедуры, плавание в бассейне и так далее. Но если он находится на продвинутой стадии, его можно и нужно лечить". Тест-системы включают в себя белки, которые непосредственно связаны с работой мозга. Выводы, к которым пришли ученые, часто кажутся парадоксальными. Например, существуют белки, постоянное увеличение экспрессии которых при развитии заболеваний мозга свидетельствует о том, что произошли драматические изменения естественного баланса между рождающимися и погибающими клетками. Обычно врачи в таких случаях прописывают пациентам препараты, снижающие гибель клеток. Однако знание сложной механики происходящих процессов диктует другой подход к лечению. "Скорее, нужно стимулировать рождение новых клеток, а не блокировать их естественную смерть", - говорит Марина Грудень.
Ученые сопоставили девять молекулярных показателей с шестьюдесятью клиническими параметрами состояния пациента, больного энцефалопатией, и подвергли свои данные специальной математической обработке. В результате появилась формула болезни из шести параметров. В эту формулу заложили данные исследований. Исследователи получили достаточно строгое количественное соотношение показателей различных антител к особым белкам, указывающее на определенную стадию развития болезни. Теперь они собираются создать на основе этой модели компьютерную программу для врачей-клиницистов, с помощью которой можно было бы обрабатывать данные анализов. Будущая программа выдаст врачу диагноз и прогноз заболевания, а также поможет рассчитать нужные дозы препаратов.
"Сейчас мы с определенной долей уверенности можем дать человеку не только прогноз на 3-5 лет, но и советы, - говорит Марина Грудень. - Когда мы говорим о генетических заболеваниях, то тут, честно говоря, мало что можно изменить. Но если болезнь Альцгеймера приобретенная, если такое же происхождение у инсульта… В этом случае можно многое сделать. Изменив свою жизнь хотя бы немного, научившись отдыхать и расслабляться, получая правильную терапию, человек может подарить себе дополнительные 10-15 лет здоровья". Огромный подарок, если вспомнить о средней продолжительности жизни в нашей стране.
Портал «Вечная молодость» www.vechnayamolodost.ru
05.11.2008