Рапамицин нейтрализует митохондриальные дефекты
Применяемый для предотвращения отторжения трансплантатов и считающийся способным увеличивать продолжительность жизни препарат рапамицин продемонстрировал неожиданные положительные эффекты в мышиной модели синдрома Лея – несовместимого с жизнью наследственного дефекта митохондрий.
У детей с этим заболеванием, обычно диагностируемым на первом году жизни, развивается прогрессирующее поражение мозга, мышечная слабость, утрата способности к координации движений и снижение массы тела. Как правило, они не доживают до 6-7 лет и погибают от недостаточности дыхательной мускулатуры. Частота встречаемости синдрома Лея составляет 1 случай на 40 000 новорожденных, однако известны популяции, где она достигает значения 1 на 2 000 новорожденных. На сегодняшний день это заболевание, вызываемое несколькими различными мутациями, не имеет эффективного лечения.
Мышь с моделированным синдромом Лея (слева) демонстрирует типичные для заболевания признаки:
выпадение шерсти и малые размеры тела по сравнению с нормальной мышью (справа).
Исследователи университета Вашингтона, работающие под руководством доктора Мэтта Кэберлейна (Matt Kaeberlein), продемонстрировали, что ежедневное введение рапамицина значительно улучшает выживаемость и подавляет прогрессию мышиной модели синдрома Лея.
Медиана продолжительности жизни мышиной модели синдрома Лея составляет 50 дней. Введение рапамицина увеличило это значение более чем вдвое: до 114 дней для самцов и 111 дней для самок. Максимальная продолжительность жизни в экспериментальной группе составила 269 дней, что более чем в 3 раза превышает соответствующий показатель при отсутствии лечения.
У животных значительно позже появлялись неврологические симптомы, было менее выражено воспаление и поражение тканей мозга. Почти до конца жизни мыши сохраняли способность нормально дышать и не прижимали лапки к телу, что является характерным симптомом этого и схожих заболеваний мозга у мышей. В отличие от животных группы контроля они могли балансировать и бегать на специальных беговых дорожках.
При этом оказалось, что препарат практически не оказывал влияния на работу митохондрий, неполноценность которой уравновешивалась за счет сдвига в энергетическом метаболизме клеток. Под действием рапамицина клетки начинали использовать в качестве основных источников энергии аминокислоты и жиры, что исключало накопление продуктов распада глюкозы, в том числе молочной кислоты. Для клеток пациентов с синдромом Лея характерны высокие уровни этих потенциально токсичных соединений.
Авторы считают, что рапамицин может помочь и в лечении не только синдрома Лея, но и других митохондриальных болезней или состояний, в основе которых лежат нарушения работы митохондрий.
Помимо истинно митохондриальных болезней, как правило, вызываемых генетическими мутациями, снижение эффективности работы митохондрий наблюдается при многих распространенных заболеваниях, в том числе болезнях сердца, раке, а также возрастной дегенерации мышечной и нервной ткани.
Рапамицин уже используется в клинической практике как средство для предотвращения отторжения донорских органов и лечения редких форм рака, а его способность замедлять старение и развитие возрастных болезней активно изучается многими исследовательскими группами. Препарат имеет серьезные побочные эффекты, что может ограничить его применение для лечения маленьких детей. Однако авторы весьма оптимистичны и считают, что даже если рапамицин не поможет в лечении синдрома Лея, полученные ими данные позволят разработать другие методы терапии этого редкого наследственного заболевания.
Статья S.C. Johnson et al. mTOR Inhibition Alleviates Mitochondrial Disease in a Mouse Model of Leigh Syndrome опубликована в журнале Science Express.
Евгения Рябцева
Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru по материалам University of Washington:
FDA-approved immune-modulating drug unexpectedly benefits mice with fatal mitochondrial defect.
25.11.2013