Родственник Виагры сжигает жир
Исследователи из Медицинской школы Университета Джона Хопкинса показали, что лекарство, разработанное для лечения болезни Альцгеймера, шизофрении и серповидноклеточной анемии, борется с ожирением и жировым перерождением печени у мышей и улучшает сердечную функцию при отсутствии изменений в диете и сохранении прежней активности. Ингибитор фермента фосфодиэстеразы 9 (ФДЭ9) стимулировал клетки сжигать больше жира у самцов мышей, а также у самок, которым удалили яичники, чтобы снизить уровень женских половых гормонов и смоделировать таким образом менопаузу. Известно, что женщины в постменопаузальном периоде подвержены повышенному риску ожирения в области живота, а также сердечно-сосудистых и метаболических заболеваний. Ингибирование ФДЭ9 не вызывало изменений жирового обмена у самок мышей, у которых были яичники, поэтому статус женских половых гормонов был важен в исследовании.
Исследовательская группа под руководством Дэвида Касса в 2015 году впервые показала, что фермент ФДЭ9 накапливается в сердце и способствует развитию сердечно-сосудистых заболеваний, связанных с повышением артериального давления. Блокирование ФДЭ9 повышает количество циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ), который, в свою очередь, контролирует многие аспекты функций клеток во всем организме. ФДЭ9 является двоюродным братом фермента ФДЭ5, который также контролирует цГМФ и блокируется известным препаратом Виагра. Ингибиторы ФДЭ9 пока не имеют названия, так как находятся в стадии тестирования.
Основываясь на полученных в 2015 году результатах, исследователи предположили, что ингибирование ФДЭ9 поможет бороться с метаболическим синдромом – совокупностью патологических состояний, включающих артериальную гипертензию, высокий уровень сахара, холестерина и триглицеридов в крови и избыток жировой ткани в организме, особенно в области талии. Медицинские эксперты считают метаболический синдром пандемией и основным фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний, инсульта, сахарного диабета 2 типа, рака и COVID-19.
Несмотря на экспериментальный статус ингибиторов ФДЭ9, они были доработаны несколькими фармацевтическими компаниями и протестированы на людях для лечения таких заболеваний, как болезнь Альцгеймера и серповидноклеточная анемия. В новом исследовании на мышах использовался ингибитор ФДЭ9 производства корпорации Pfizer, который изначально был создан для лечения болезни Альцгеймера. В двух опубликованных клинических исследованиях этого препарата принимали участие более 100 добровольцев, и было обнаружено, что он хорошо переносится и не имеет серьезных побочных эффектов. Другой ингибитор ФДЭ9 в настоящее время исследуется для лечения сердечной недостаточности.
Чтобы оценить влияние ингибитора ФДЭ9 на ожирение и кардиометаболический синдром, исследователи давали мышам корм с высоким содержанием жиров, что привело к удвоению их массы тела, повышению уровня липидов в крови и развитию сахарного диабета через четыре месяца. Группе самок хирургическим путем удалили яичники, и большинству мышей также сдавили сердце, чтобы точнее имитировать кардиометаболический синдром. Затем мышам перорально давали ингибитор ФДЭ9 либо плацебо в течение следующих шести-восьми недель.
У самок мышей с удаленными яичниками (модель постменопаузы) разница в среднем процентном изменении веса между группами препарата и плацебо составляла 27,5%, а у самцов – 19,5%. Доля мышечной массы не изменилась ни в одной из групп, также как ежедневный рацион или физическая активность. Ингибитор ФДЭ9 снизил уровень холестерина и триглицеридов в крови, а также содержание жировой ткани в печени до уровней, обнаруживаемых у мышей, получавших нормальную диету. Работа сердца благодаря ингибированию ФДЭ9 нормализовалась: фракция выброса (процент крови, покидающей сердце при каждом его сокращении) стала выше на 7-15%, а масса сердца (гипертрофия) прибавлялась на 70% меньше по сравнению с плацебо. Увеличение массы сердца свидетельствует о стрессовой нагрузке, а ингибитор ФДЭ9 уменьшил ее.
Исследователи обнаружили, что ингибирование ФДЭ9 приводит к активации главного регулятора метаболизма жиров – активируемого пролифератором пероксисом рецептора-α (PPARa). Стимуляция PPARa повышает активность генов, которые управляют поглощением жира клетками и использованием его в качестве топлива. Блокирование PPARa в клетках приводило к потере эффективности ингибиторов ФДЭ9 против ожирения. Они обнаружили, что эстроген обычно выполняет функцию PPARa в жировом обмене у женщин, но когда его уровень падает, как это происходит после менопаузы, PPARa становится более важным, и поэтому блокирование ФДЭ9 имеет больший эффект.
Отсутствие эффекта ингибитора ФДЭ9 у самок мышей с функционирующими яичниками говорит о том, что женские половые гормоны, особенно эстроген, сами стимулируют сжигание жира. После менопаузы уровень половых гормонов снижается, и их контроль над метаболизмом жиров затем переходит к белку, регулируемому ФДЭ9, поэтому медикаментозное лечение становится эффективным.
По данным Центров США по контролю и профилактике заболеваний, более 40% людей, живущих в США, страдают ожирением. Среди женщин в менопаузе эта доля составляет 43%. Если результаты исследования на мышах перевести на человеческие параметры, то при весе 100 кг потеря на фоне перорального приема ингибитора ФДЭ9 без изменения привычек в еде и физических нагрузках может составить около 20 кг.
Следующим шагом планируется оценить эффективность ингибиторов ФДЭ9 у женщин в постменопаузальном периоде и у мужчин. Эти препараты уже испытываются на людях, поэтому клинического исследования ожирения можно ожидать в ближайшее время.
Статья S.Mishra et al. Inhibition of phosphodiesterase type 9 reduces obesity and cardiometabolic syndrome in mice опубликована в Journal of Clinical Investigation.
Аминат Аджиева, портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru по материалам Johns Hopkins Medicine: A Cousin of Viagra Reduces Obesity by Stimulating Cells to Burn Fat, Study Shows.