Сохранить мозг: нейропептиды и стволовые клетки
Берегите нервы
Елена Укусова, STRF.ru
Эффективные соединения пептидной природы способны предотвратить такие грозные заболевания, как инсульт, болезни Альцгеймера и Паркинсона. Эти соединения ищет коллектив доктора биологических наук, профессора, лауреата премии Правительства РФ, руководителя Центра клеточных и генных технологий, преподавателя центра «Геномика, биотехнология и медицина», заведующего лабораторией молекулярной генетики соматических клеток Института молекулярной генетики РАН Игоря Анатольевича Гривенникова.
Исследование механизмов функционирования клеток нервной системы и регулирующих их факторов позволяет лучше понимать процессы нейродегенерации, связанные с такими широко распространёнными заболеваниями, как болезни Альцгеймера, Паркинсона, инсульты и другие. Сотрудники лаборатории молекулярной генетики соматических клеток Института молекулярной генетики РАН занимаются вопросами регуляции функций нервной системы, изучая пептиды – молекулы, образующиеся в нашем организме в результате определённых химических превращений и способные влиять на различные функции организма. Интерес к этой теме в ИМГ РАН зародился много лет назад: в конце 70-х годов по инициативе академика РАН Юрия Овчинникова и академика РАМН Игоря Ашмарина в Советском Союзе была начата программа «Нейропептиды», в рамках которой велась активная работа по исследованию воздействия этих молекул на нервную систему.
Научный задел
Исследования учёных по регуляции функций нервной системы привлекли внимание военных: специалистам, работающим на аэродромах, подводных лодках, занимающимся наведением ракет требовались препараты, улучшающие внимание, обладающие антистрессовым действием. Ошибки операторов стратегически важных объектов ведут к тяжёлым последствиям, и возможность дополнительной концентрации внимания и памяти имела бы огромное значение. В 1978 году специалисты по структуре и синтезу пептидов ИМГ РАН под руководством Владимира Незавибатько и Николая Мясоедова начали работу по созданию препарата, обладающего такими свойствами.
Известно, что все регуляторные пептиды достаточно быстро деградируют. А медицинский препарат, основанный на этих молекулах, требовалось сделать устойчивым. Учёные создали несколько коротких аналогов регуляторных пептидов – фрагментов адренокортикотропного гормона, состоящих из семи аминокислот. Аминокислотные последовательности были модифицированы таким образом, чтобы синтезированные пептиды разлагались в организме медленнее, чем природные. После длительных научных исследований и необходимых испытаний на рынок был выведен новый лекарственный препарат «Семакс» – высокоэффективное средство коррекции функций мозга (в том числе при лечении тяжёлых инсультов), усиления ряда когнитивных процессов, лечения дистрофий глазного нерва. Сегодня в продаже имеются две лекарственные формы этого препарата различной концентрации: «Семакс 0,1%», предназначенный для коррекции различных нарушений внимания и памяти, некоторых посттравматических поражений нервной системы, и «Семакс 1%», предназначенный для лечения тяжёлых форм инсультов.
Продолжая битву с инсультом
Сегодня эта работа продолжается в лаборатории молекулярной генетики соматических клеток по двум направлениям: как исследования собственно соматических, а также стволовых клеток.
– В борьбе с инсультом сделано уже многое, но окончательно победить нейродегенеративные заболевания на сегодняшний день нереально, – говорит Игорь Гривенников. – Существует несколько лекарственных препаратов против этой болезни, но стопроцентно эффективных нет. Так что работы здесь непочатый край, и мы работаем над этой проблемой. Есть вероятность, что нам удастся найти более эффективные пептидные соединения, затормаживающие или предотвращающие различные нейродегенеративные процессы. Наша лаборатория занимается изучением механизмов действия именно аналогов регуляторных пептидов, причём аналогов не только адренокортикотропного гормона, но и других классов соединений. Мы изучаем, какие структуры регуляторных пептидов могут быть активными, ищем, какие аминокислоты надо включить в синтезированную структуру, чтобы она была защищена от действия протеолитических ферментов – веществ, расщепляющих белки.
Именно эти исследования обусловили в 2008 году обращение коллектива лаборатории к федеральной целевой программе «Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития научно-технологического комплекса России на 2007-2012 годы».
– Мы могли самостоятельно синтезировать и исследовать пептиды, и делали это, но нам нужна была система, которая бы позволила быстро отбирать соединения определённого типа активности, – объясняет Игорь Анатольевич. – Химики синтезируют огромное количество производных различных классов соединений, не зная, какое из них в итоге окажется способным лечить то или иное заболевание. Понятно, что первичный отбор ведётся на достаточно простых системах; нужно перепробовать как можно больше соединений, чтобы выбрать перспективные, поскольку когда дело дойдёт до испытаний на животных, а потом и на человеке, испытания будут становиться всё дороже, и нельзя к клиническим испытаниям привести сотни или тысячи соединений. Поэтому деньги, выделенные ФЦП, позволили нам разработать достаточно простую и эффективную систему для скрининга соединений на наличие у них нейропротекторной активности. Для этого мы использовали первичные культуры нервных и глиальных клеток, полученные из мозга млекопитающих (в нашем случае крысы). На этих моделях мы анализировали, какие соединения увеличивают жизнеспособность клеток в пробирке. Это дало возможность проверить достаточно большой спектр соединений и отобрать перспективные. Далее мы изучали, как выбранные соединения влияют на экспрессию определённых генов, на рост отростков, аксонов и дендритов, деление нервных клеток и так далее. Если в ходе этих фундаментальных исследований мы отмечали, что тестируемое соединение влияет и на белковые молекулы, вызывая экспрессию определённых генов, мы говорили об этом соединении как о перспективном в плане дальнейшей разработки на его основе лекарственного препарата, способного замедлять нейродегенеративные процессы при ряде патологий нервной системы.
Наш проект в рамках федеральной целевой программы Роснауки был небольшим, с финансированием всего 7,8 миллионов рублей на два года. Мы работали вместе с коллегами с факультета фундаментальной медицины МГУ им. М.В. Ломоносова (коллектив под руководством профессора Владимира Кошелева) и Казанского физико-технического института (коллектив под руководством профессора Халила Гайнутдинова). Проект завершается 30 ноября, и я считаю, что он в целом удался. В результате работы мы получили два патента: «Способ скрининга фармакологических соединений на нейропротекторную активность» и «Способ оценки экспрессии генов нейротрофинов».
Нервные клетки восстанавливаются?
Второе направление, которым занимаются сотрудники лаборатории молекулярной генетики соматических клеток, связано с изучением дифференцировки эмбриональных стволовых клеток. Пока исследования ведутся на модели не человеческой, а мышиной клетки, тем не менее она в полной мере позволяет проследить варианты дифференцировки клеток млекопитающих.
– Эмбриональные стволовые клетки способны неограниченно размножаться в условиях лаборатории, при этом они не теряют способности к дифференцировке во все органы и ткани организма. Если говорить о человеке, то, как известно, запустив эмбриональные стволовые клетки в определённый тип дифференцировки, их можно использовать для пересадки в поражённые органы. Если клетки приживаются, идёт регенеративный процесс. Можно ожидать, что поражённые или утраченные функции каким-либо образом восстановят клетки, дифференцированные в нейроны, хотя на сегодняшний день здесь всё неоднозначно. Несмотря на то, что на модели животных мы наблюдаем частичное восстановление нарушенных при инсультах функций, проблема очень сложна, ведь в отличие от других органов – печени, почки и даже сердца – мозг пересадить нельзя: это будет другой человек. Мы можем только попытаться исправить поражённые участки. При пересадке клеток важно не только, чтобы они сохранили жизнеспособность, но и установили правильные связи с уже существующими нейронами. Только тогда можно говорить о восстановлении функций мозга. На это и направлены наши исследования.
Качество жизни
От темы научных исследований мы переходим к вопросу о качестве жизни. Различие в подходах учёных Института молекулярной генетики РАН и зарубежных лабораторий к модификации аналогов регуляторных пептидов наметилось ещё в конце 70-х годов, в самом начале работы над этой проблемой.
– Над структурами, состоящими из природных аминокислот, одновременно начали работать и у нас и на Западе, – рассказывает Игорь Анатольевич. – Особенно сильной была школа голландских учёных во главе с Де Видом, которые тоже занимались аналогами регуляторных пептидов. По какому пути пошли европейцы? Они тоже модифицировали последовательность этих молекул, но вносили туда D-аминокислоты – соединения, которые в организме человека не встречаются. Либо использовали специфические заместители типа остатков жирных кислот, углеродных цепочек различной длины. Это могло приводить к нежелательным побочным эффектам, включая развитие раковых заболеваний. В нашем институте использовали только природные L-аминокислоты. При таком подходе в организм не привносилось ничего инородного, и когда лекарство распадалось, оставались лишь обычные аминокислоты, из которых наш организм в большой степени и состоит. Это идеальный подход, который, как любят говорить сейчас, обеспечивает правильное качество жизни. Он уже тогда вовсю развивался в нашей стране, хотя сегодня его называют по-другому и считают, что такие принципы работы пришли с Запада. В действительности же западная цивилизация очень закрытая, она хочет брать всё со всего мира, и в частности, от нас, но слушает только себя. Она, если так можно выразиться, наглая – в хорошем смысле этого слова.
Интеллектуалы или аграрии?
Мы развиваем тему «западной наглости»
– Они занимаются экспансией, – говорит Игорь Анатольевич. – Если людям каждый день говорить, что нужно кушать «Сникерс», они и будут его кушать. Что у нас на телеэкранах? Вы посчитайте, к примеру, сколько процентов западных передач, фильмов нам показывают? Я как-то поинтересовался. До тридцати процентов западных (в частности, американских) фильмов. Я не думаю, что на американском телевидении может быть тридцать процентов российских передач. Надо понимать реальность: никакого сотрудничества между нами и Западом, о котором часто говорят, нет; есть пользование нашими ресурсами, любыми – природными, интеллектуальными, другими. Они не делают ничего противозаконного, просто преследуют свои цели, также и мы должны преследовать свои. Почему мы плетёмся в конце, и будем всегда плестись? Потому что мы не производим конечный продукт, который можно потреблять и продавать.
На вопрос «А что мешает нам производить конечный продукт, и в какой сфере мы могли бы в этом преуспеть сегодня?» профессор Гривенников отвечает:
– Мне кажется, начинать нужно с того, что уже давно сделано в Европе и Америке: с сельского хозяйства. Может, эти слова кого-то возмутят (якобы ничем другим мы и не занимаемся), но когда человек сыт, он перестаёт думать о том, как бы семью прокормить, и думает, как ещё что-то развить. А пока в наших условиях надо начинать в который раз по одному и тому же кругу. Тем более что единственное место, где сейчас можно наладить, во-первых, экологически чистое производство, а во-вторых, без генно-модифицированных добавок, это у нас.
Такое мнение, как выяснилось, не противоречит надежде видеть Россию сильной интеллектуальной страной. По мнению Игоря Гривенникова, на исследования, подобные тем, что ведёт его лаборатория, необходим государственный заказ.
– Есть цифры, показывающие, что ежегодные мировые потери от различных нейродегенеративных заболеваний, стрессов, шизофрении и прочих болезней нервной системы составляют сотни миллиардов долларов. По статистике, например, в России в год происходит порядка пятисот тысяч инсультов. Человек стал нетрудоспособен, не вышел на работу – это большие убытки для государства. То есть речь идёт о социально значимой работе, у нас почтенная государственная задача: помочь людям быть здоровыми. Поэтому для исследований по таким направлениям, как онкология, инсульты, нейродегенеративные или сердечно-сосудистые заболевания, должны быть госзаказы. Если учёному всегда нужно искать деньги, это означает, что он деградирует как учёный и перестаёт в полной мере думать над экспериментом. Министерство образования и науки в известной степени обеспечивает заказ, но требует более прикладной выход. Это верная направленность, но фундаментальные исследования тоже необходимо развивать и поддерживать.
Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru
09.11.2009