Создан опиоид без побочных эффектов
Олег Лищук, N+1
Международная группа ученых синтезировала низкомолекулярный опиоид, не обладающий серьезными побочными эффектами, характерными для этого класса лекарств. Результаты работы опубликованы в журнале Nature (Manglik et al., Structure-based discovery of opioid analgesics with reduced side effects).
Стимуляция мю-опиоидных рецепторов, отвечающих за обезболивание и эйфорию, а также формирование зависимости и угнетение дыхательного центра, может приводить к активации двух внутриклеточных сигнальных путей: связанного с G-белком и бета-аррестинового. Имеющиеся опиоиды действуют на оба эти пути. Накопленные к настоящему времени данные указывают на то, что желаемое обезболивающее действие реализуется через G-белок, а нежелательные побочные эффекты – через бета-аррестин.
Активация морфином мю-опиоидного рецептора
(здесь и ниже рисунки из статьи в Nature)
В поиске селективного соединения сотрудники Стэнфордского университета и других американских и немецких научных центров провели компьютерный скрининг более трех миллионов молекул на соответствие трехмерной структуре опиоидных рецепторов. При этом каждую из них оценили в примерно 1,3 миллиона конфигураций. 2500 наилучших соединений затем проанализировали вручную на взаимодействие с ключевыми полярными участками (местами взаимодействия) активного центра рецептора. Из отобранных 23 молекул семь продемонстрировали наибольшее сродство к мю-рецептору.
Самую сильную и селективную из них затем подвергли различным химическим модификациям в поиске вещества с наилучшими свойствами.
Получившееся в итоге соединение с рабочим названием PZM21 оказалось высокоселективным в отношении мю-опиоидных рецепторов, мощно активировало сигнальный путь, связанный с G-белком, и минимально затрагивало бета-аррестин. Оно также минимально действовало на рефлекторные пути спинного мозга, активируя преимущественно центральные механизмы подавления боли.
В эксперименте на мышах PZM21 в эквивалентных морфину анальгетических дозах не вызывало у животных желания повторного приема, существенных угнетения дыхания (основной причины смерти при передозировке опиоидов) и запора. Максимальный обезболивающий эффект вещества длился до 180 минут, что дольше, чем при введении морфина.
PZM21 может стать ценной альтернативой применяемым опиоидам, однако для его применения у людей, как и в случае других лекарств, необходимы масштабные доклинические и клинические испытания. Исследователи также отмечают, что он найдет применение в исследованиях, посвященных функционированию опиоидных рецепторов.
Взаимодействие PZM21 с активным центром мю-рецептора
В начале 2016 года фармакологи из Университета Тулейн в Новом Орлеане также сообщили о создании четырех опиоидов без основных побочных эффектов. Они представляют собой пептиды, способные проникать в головной мозг, и получены модификацией природных нейромедиаторов эндоморфинов. По мнению исследователей, небольшая выраженность побочных эффектов связана с тем, что они, в отличие от морфина, не действуют на рецепторы нейроглии (вспомогательных клеток нервной системы).
Опиоиды на сегодняшний день являются безальтернативными по эффективности обезболивающими средствами, которые наиболее широко используются в онкологии и хирургии. Однако их применение ограничено перечисленными выше побочными эффектами. Кроме того, законы некоторых стран (в том числе России), связанные со злоупотреблением опиоидами, резко снижают их доступность для пациентов.
Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru
29.08.2016