Стимулятор регенерации тканей
Исследователи Западного резервного университета Кейза и Юго-западного медицинского центра Техасского университета, работающие под руководством профессора Сэнфорда Марковица (Sanford Markowitz), в экспериментах на животных моделях продемонстрировали способность нового препарата значительно ускорять процесс восстановления повреждений толстого кишечника, печени и костного мозга.В ключевой механизм, воздействие на который лежит в основе эффективности экспериментального препарата, вовлечено синтезируемое организмом соединение, известное как простагландин Е2. Способность простагландина Е2 поддерживать пролиферацию стволовых клеток во многих типах тканей хорошо известна специалистам.
Более ранние исследования авторов показали, что в организме каждого человека синтезируется фермент 15-гидроксипростагландиндегирогеназа, расщепляющий молекулы простагландина Е2 и снижающий его содержание в организме. На основании этого они высказали гипотезу, согласно которой ингибирование 15-гидроксипростагландиндегирогеназы может повысить уровень простагландина Е2 в тканях, что, в свою очередь, стимулирует и ускорит восстановление повреждений.
Для подтверждения своей гипотезы исследователи создали генетически модифицированных мышей, не имеющих 15-гидроксипростагландиндегирогеназы. Для таких животных было характерно двукратное повышение уровней простагландина Е2 во многих тканях, в том числе в костном мозге, толстом кишечнике и печени. Все эти ткани демонстрировали повышенную устойчивость к повреждениям и более быстрое восстановление по сравнению с тканями обычных мышей. Эти данные подтолкнули исследователей к поиску подходов, позволяющих обратимо инактивировать 15-гидроксипростагландиндегирогеназу на непродолжительное время.
Предварительные исследования начали с экспериментов на клеточных культурах. Сначала авторы создали клетки, испускающие свечение при изменении уровня 15-гидроксипростагландиндегирогеназы. После этого они провели поиск в базе данных юго-западного медицинского центра Техасского университета, содержащей информацию о 230 000 различных химических соединений, и идентифицировали одну молекулу, способную инактивировать этот фермент. По словам авторов, это соединение, закодированное под номером SW033291, обладает необыкновенно мощным потенциалом. Оно инактивирует 15-гидроксипростагландиндегирогеназа при добавлении в реакционную смесь в соотношении 1:10 миллиардам, что указывает на его перспективность при применении в качестве лекарственного препарата.
Ингибирование 15-гидроксипростагландиндегирогеназы ускоряет восстановление тканей (схема из статьи в Science).
(A) Фермент 15-гидроксипростагландиндегирогеназа деградирует и оказывает отрицательный регулирующий эффект на уровень простагландина Е2.
(B) SW033291 ингибирует 15-гидроксипростагландиндегирогеназу, повышает концентрацию простагландина Е2 в тканях и индуцирует экспрессию CXCL12 (лиганд 12 хемокина с мотивом C-X-C, также известный как фактор стромальных клеток-1, SDF-1) и SCF (фактор стволовых клеток) CD45– клетками костного мозга.
Это, в свою очередь, ускоряет хоуминг (перемещение в костный мозг) гемопоэтических стволовых клеток, формирование зрелых клеток крови и посттрансплантационное восстановление нормальных уровней клеточных компонентов крови.
Ингибирование 15-гидроксипростагландиндегирогеназы аналогичным образом стимулирует пролиферацию клеток после повреждений толстого кишечника и печени, ускоряя восстановление тканей этих органов.
Дальнейшие эксперименты показали, что SW033291 инактивирует 15-гидроксипростагландиндегирогеназу не только в смеси реагентов, но и внутри живой клетки и даже при введении живому животному. Последнее было продемонстрировано в исследовании на мышах, подвергшихся воздействию летальных доз радиоактивного излучения и впоследствии прошедших частичную трансплантацию костного мозга. Введение SW033291 обеспечило восстановление животных, тогда как все мыши группы контроля погибли.
Более детальное исследование показало, что при трансплантации костного мозга SW033291 на 6 дней сокращает период восстановления кроветворной функции в костном мозге, что обеспечивает ускорение нормализации количества нейтрофилов, тромбоцитов и эритроцитов в крови животных. Помимо этого введение препарата приводило к повышению уровня простагландина Е2 в костном мозге и стимуляции продукции веществ, необходимых для выживания гемопоэтических стволовых клеток. Все эти изменения не вызывали никаких побочных эффектов даже при применении дозировок SW033291, значительно превышающих дозы, необходимые для ингибирования 15-гидроксипростагландиндегирогеназы.
При лечении мышей с другими заболеваниями препарат SW033291 также значительно ускорял восстановление тканей. Например, в мышиной модели язвенного колита введение экспериментального препарата обеспечивало заживление практически всех язв и предотвращало появление симптомов колита. При удалении двух третей печени на фоне введения SW033291 процесс восстановления органа протекал почти в два раза быстрее, чем без медикаментозного вмешательства.
Так как костный мозг, толстый кишечник и печень имеют очень мало общего, исследователи считают, что SW033291 обладает универсальным механизмом действия и может быть полезен при восстановлении многих тканей организма. Однако следующие этапы исследования будут посвящены трем описанным выше терапевтическим направлениям, в которых SW033291 уже продемонстрировал впечатляющие результаты.
В ближайшем будущем авторы проведут исследования безопасности SW033291 на крупных животных моделях, что является необходимым условием получения разрешения на проведение клинических исследований, к которым они планируют перейти в течение следующих трех лет.
Статья Yongyou Zhang et al. Inhibition of the prostaglandin-degrading enzyme 15-PGDH potentiates tissue regeneration опубликована в журнале Science.
Евгения Рябцева
Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru по материалам Case Western Reserve University:
New drug stimulates tissue regeneration, catalyzing faster regrowth and healing of damaged tissues.
18.06.2015