Подписаться на новости
  • Сенатор
  • ООО "Ай Вао"
  • Биомолтекст2020
  • vsh25
  • Vitacoin

Таблетка для ремонта теломеразы

Препарат от старения стволовых клеток успешно протестировали на мышах

Алиса Бахарева, N+1

Небольшие молекулы восстановили работу теломеразы и удлинили теломеры в культуре стволовых клеток пациентов с наследственным теломерным заболеванием. Вещества добавляли в воду мышей, которым пересадили стволовые клетки с аналогичными мутациями. В результате в этих клетках теломеразы стали работать нормально, а теломеры удлинились.

ДНК-полимеразы (ферменты, которые реплицируют ДНК) не умеют копировать концы молекул, и с каждым клеточным делением хромосомы становятся немного короче. Чтобы при этом не терялась важная информация, на концах хромосом находятся теломеры – некодирующие участки ДНК. У них есть еще и защитная функция – теломеры не дают разным хромосомам склеиваться между собой.

Длина теломер связана с клеточным старением: когда они становятся слишком короткими, клетка запускает механизм старения и гибели, чтобы избежать склеивания хромосом и повреждения генетического материала. Стволовые клетки делятся много (ведь это их основная функция), и у них есть фермент теломераза, который удлиняет теломеры и позволяет клеткам быть бессмертными.

Мутации, которые нарушают работу теломераз, вызывают ряд наследственных заболеваний. Один из механизмов таких болезней – мутации в гене рибонуклеазы, которая регулирует образование теломеразной РНК – шаблона, по которому фермент достраивает теломеры. Если выключить испорченный ген рибонуклеазы (PAPD5), образуются нормальные теломеразные РНК и теломеры удлиняются.

Ученые из США под руководством Сунита Агарвала (Suneet Agarwal) из Бостонской детской больницы нашли небольшую молекулу BCH001, которая специфически ингибировала мутантную рибонуклеазу. Действие вещества проверили на культуре стволовых клеток пациентов с врожденным дискератозом, наследственным теломерным заболеванием.

BCH001.jpg

При добавлении вещества BCH001 в культуру мутантных стволовых клеток их теломеры удлиняются. Рисунки из статьи Nagpal et al. Small-Molecule PAPD5 Inhibitors Restore Telomerase Activity in Patient Stem Cells, опубликованной в журнале Cell Stem Cell.

Кроме того, исследователи проверили действие на PAPD5 дигидрохинолизинонов – веществ, которые блокируют вирусы гепатита B. В недавнем исследовании обнаружили, что та же рибонуклеаза участвует в патогенезе гепатита B, и авторы работы предположили, что дигидрохинолизиноны могут действовать на нее.

BCH001-1.jpg

Структура молекул BCH001 (вверху) и дигидрохинолизинона RG7834 (внизу).

Затем вещества протестировали in vivo. Для этого в стволовых клетках костного мозга человека нарушили ген рибонуклеазы с помощью CRISPR/Cas9. Эти клетки пересадили мышам, а потом добавляли в их питьевую воду дигидрохинолизинон.

В культуре стволовых клеток, в которую добавляли BCH001, образовывалась нормальная теломеразная РНК, а теломеры удлинялись. При этом другие клеточные ферменты работали нормально. Дигидрохинолизиноны тоже восстанавливали производство теломеразной РНК в культуре стволовых клеток.

У мышей, которым были пересажены стволовые клетки костного мозга человека с испорченной рибонуклеазой, в результате орального приема дигидрохинолизинона в трансплантированных тканях увеличилось количество теломеразной РНК и удлинились теломеры. Препарат не вызвал побочных эффектов даже после месяцев приема.

В 2018 году ученые выяснили детальную структуру теломеразы. Понять строение фермента удалось с помощью криоэлектронной микроскопии.

Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru


Читать статьи по темам:

наследственные болезни теломеры разработка препаратов Версия для печати
Ошибка в тексте?
Выдели ее и нажми ctrl + enter
назад

Читать также:

Теломеры и болезни: литература

Список литературы к статье R.Calado и N.Young Telomeres in disease.

читать

Теломеры и болезни (2)

Классической «теломерной болезнью» является врожденный дискератоз – редкое наследственное заболевание, характеризующееся неполноценной работой костного мозга. Большинство теломеропатий взрослого возраста – результат мутаций, которые скорее являются факторами риска.

читать

Прогерин и теломеры: общее звено для преждевременного и нормального старения

Укорочение теломер запускает в клетках здорового организма синтез прогерина – токсичного белка, вызывающего преждевременное старение у людей с наследственным заболеванием прогерией.

читать

Теломеры восстанавливаются!

По словам авторов, это было настолько сбивающее с толку наблюдение, что им пришлось ещё несколько раз повторять эксперименты, пока они окончательно не убедились в способности теломер к восстановлению.

читать

А смысл?

Спустя несколько лет после появления первого антисмыслового препарата на разных стадиях разработки находится еще около сотни.

читать

Успехи и проблемы

Генотерапия сердечной недостаточности, главной причины смерти при синдроме Барта, показала высокую эффективность, но пока – только у мышей.

читать