«Темная материя» рака
Онкологические заболевания в Швейцарии занимают второе место среди причин смертности. Одно из них – немелкоклеточный рак легких (НМРЛ) – приводит к смертельному исходу в большинстве случаев и остается в значительной степени неизлечимым. К сожалению, даже недавно одобренные методы терапии могут лишь продлить жизнь пациентов на несколько месяцев, и только немногие выживают в долгосрочной перспективе. Идет поиск эффективных методов лечения. Исследователи из Бернского университета и больницы Insel определили новые цели для разработки терапии этого типа рака.
Темная материя генома
В поисках новых мишеней они обратились к малоизученному классу генов, называемых «темной материей» генома. Это длинные некодирующие РНК (днкРНК), составляющие подавляющее большинство животного генома. Геном человека содержит около 20 000 «классических» генов, кодирующих белок, и 100 000 днкРНК. Функции 99% этих генов неизвестны.
Как следует из названия длинных некодирующих РНК, они не кодируют белки. Как и в случае с матричной РНК, инструкции по построению днкРНК содержатся в ДНК клетки.
Новый инструмент определяет потенциальные цели
Чтобы изучить роль днкРНК при НМРЛ, исследователи провели анализ общедоступных наборов данных, чтобы определить, какие именно некодирующие цепочки присутствуют при этом заболевании. В результате был получен список из более чем 800 днкРНК, важность которых исследователи хотели изучить. Затем они разработали систему скрининга, которая предотвращает образование определенных днкРНК путем удаления части соответствующих инструкций из ДНК.
Используя данную систему скрининга и две клеточные линии НМРЛ, полученные от пациентов, исследователи оценили, как ингибирование выбранных днкРНК влияет на пролиферацию, образование метастазов и устойчивость к терапии раковых клеток.
В результате анализа был получен список из 80 днкРНК-кандидатов с высокой степенью достоверности, из которых исследователи выбрали несколько днкРНК для последующих экспериментов.
Разрушение длинной РНК короткой
Для следующих экспериментов был использован подход, который не работает на уровне ДНК, но нацелен на днкРНК после их образования. Исследователи использовали небольшие синтетические РНК – антисмысловые олигонуклеотиды (АСО), которые связываются с днкРНК, на которые они нацелены, и приводят к их деградации. Следует отметить, что несколько АСО одобрены для лечения заболеваний человека, но ни один из них – для лечения рака.
Эксперименты показали, что АСО-опосредованное разрушение большинства отобранных днкРНК тормозило деление раковых клеток в клеточной культуре. Важно отметить, что лечение практически не оказывало никакого влияния на здоровые клетки легких. В трехмерной модели НМРЛ, которая более близко похожа на опухоль, чем клеточная культура, ингибирование одной днкРНК с помощью АСО уменьшало рост опухоли более чем наполовину.
Разработка терапии для других типов опухолей
Группа продолжает свои исследования в стадии доклинических исследований и рассматривает возможность сотрудничества с существующими компаниями для разработки лекарства для лечения пациентов. Что касается других видов рака, новый подход должен быть легко адаптируемым, нужно только выявить соответствующие днкРНК-мишени.
Статья R.Esposito et al. Multi-hallmark long noncoding RNA maps reveal non-small cell lung cancer vulnerabilities опубликована в журнале Cell Genomics.
Аминат Аджиева, портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru по материалам University of Bern: Discovering New Cancer Treatments in the “Dark Matter” of the Human Genome.