Разработка нормативной базы для клеточных технологий: США, ЕС, ВОЗ
Большинство видов тканевой и клеточной трансплантации в мире переживает начальный этап своего становления. Так, в США и ЕС применение стволовых клеток (за исключением клеток-предшественников костного мозга) ограничивается только начальными стадиями клинических испытаний с участием небольшого количества пациентов. Во многих странах мира при участии ВОЗ для регламентации подобного рода деятельности концентрируется научно-экспертный потенциал, создаются нормативно-правовые акты.
В США регуляторная база наиболее развитая
Нужно отметить, что отечественная нормативная база по клеточной и тканевой трансплантации только начинает формироваться, тогда как за рубежом эти подходы давно разработаны. Так, сегодня США имеют, пожалуй, самую развитую регуляторную базу по человеческим клеткам, тканям, продуктам на основе клеток и тканей (сокращенно HCT/P). В 1997 г. по предложению Управления по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (Food and Drug Administration – FDA) был введен новый регуляторный подход в отношении HCT/P. Он предусматривает регулирование обращения некоторых HCT/P в соответствии с разделом 361 закона об общественном здравоохранении (Public health service act – PHS Act), тогда как к остальным HCT/P предъявляют те же требования, что и к лекарственным средствам, изделиям медицинского назначения и/или биологическим продуктам согласно разделу 351 PHS Act.
К так называемым 361 HCT/P, не требующим разрешения на маркетинг, относят продукты, удовлетворяющие всем следующим требованиям (21 CFR 1271/10):
(1) HCT/P подвергались минимальной обработке;
(2) HCT/P предназначены для гомологичного использования (то есть в организме реципиента выполняют ту же роль, что и у донора);
(3) процессом производства HCT/P не предусмотрено комбинировать эти клетки или ткани с другими веществами, за исключением воды, солевых растворов, стерилизующих или консервирующих агентов, при этом не возникают проблемы с безопасностью.
Производитель таких продуктов должен зарегистрироваться в FDA и подать в управление список всех производимых HCT/P. К таким продуктам относятся: амниотические мембраны, используемые без добавления других клеток; костная, хрящевая ткань; роговица, фасции, связки, перикард, периферические клетки крови или стволовые клетки пуповинной крови (для аутологического использования или применения у кровных родственников 1–2-й степени родства); склера, кожа, сухожилия, сосудистые трансплантаты, сердечные клапаны, твердая мозговая оболочка, репродуктивные клетки и ткани.
FDA опубликованы 3 финальных свода правил, имплементирующих соответствующие регуляторные нормы относительно (1) регистрации HCT/P; (2) определения пригодности доноров HCT/P; (3) надлежащей тканевой практики (Good Tissue Practice) для HCT/P.
Центр оценки и исследований биопрепаратов (Center for Biologics Evaluation and Research – CBER) FDA регулирует обращение как 361, так и 351 HCT/P, но не занимается васкуляризованными человеческими органами, такими как почки, печень, сердце, легкие, поджелудочная железа. CBER также вменено в обязанность регулировать ксенотрансплантацию (источником трансплантата является не человеческий организм).
Что представляют собой препараты для клеточной терапии? Первым примером является успешное введение д-ром Полем Нихансом (Paul Niehans) в 1930 г. суспензии клеток паращитовидных желез пациенту, у которого их повредили при тиреоидэктомии. Сегодня широко применяют следующие виды клеточной терапии (Viosin E., Mudge S., 2005):
• замещение хрящевой ткани крупных суставов при помощи выращенных in vitro хондроцитов (Carticel®, «Genzyme Corporation»);
• замещение кожных дефектов кожными лоскутами, произведенными кератиноцитами in vitro (Epicel®, «Genzyme Corporation»);
• использование гематопоэтических стволовых клеток – трансплантация костного мозга.
В качестве других примеров клеточной терапии FDA называет имплантацию клеток, которые в организме становятся источником различных биологически активных веществ, таких как энзимы, цитокины, факторы свертывания; инфузию активированных лимфоидных клеток; имплантацию предварительно обработанных гепатоцитов, миобластов, клеток панкреатических островков. Введение клеток в организм может быть осуществлено с помощью инфузий, инъекций или хирургической имплантации; используемые при этом материалы (все виды основ, волокна и т.п.) могут считаться эксципиентами, активными веществами или изделиями медицинского назначения. Поскольку последние могут взаимодействовать с клетками, их следует считать входящими в состав готового биологического продукта на этапе преклинического исследования (Guidance for Human Somatic Cell Therapy and Gene Therapy, 1998).
Заявка на исследуемое лекарственное средство (Investigation New Drug – IND) должна быть в том же формате и содержать те же разделы, что и IND любого исследуемого биологического лекарственного средства. Основной акцент в регуляторной оценке IND при решении вопроса о проведении клинических испытаний I фазы следует уделять безопасности и только потом – обоснованности применения препарата.
Если в процессе разработки продукта меняли его состав, необходимо выполнить сравнение биологической активности исходного и модифицированного продукта и, если нужно, повторить преклинические исследования. То же касается более поздних стадий исследований: компания должна доказать аналогичность модифицированной версии либо повторить исследования.
Еще одно новейшее направление – генная терапия. FDA коротко определяет ее как использование генетического материала для лечения, уменьшения выраженности симптомов или предупреждения заболеваний. Ни один из продуктов для генной терапии еще не получил разрешения на маркетинг, но CBER с учетом их высоких потенциальных возможностей и не менее значимых рисков работает над снижением последних. С этой целью в ноябре 2006 г. выпущено руководство для отрасли «Клинические испытания генной терапии – наблюдение участников для выявления отсроченных побочных явлений». Последние могут быть следствием персистирующей биологической активности генетического материала или других компонентов продукта. Факторами, повышающими вероятность такого неблагоприятного воздействия на клетки организма, с развитием побочных явлений спустя месяцы и годы после лечения, являются персистенция вирусного вектора, интеграция генетического материала в геном пациента, длительная экспрессия трансгенов и нарушение экспрессии генов реципиента.
FDA регулирует и продукты для ксенотрансплантации, некоторые из которых могут представлять собой комбинацию биологических препаратов и изделий медицинского назначения, например, ксеногенные клетки, помещенные в устройство, через которое осуществляют экстракорпоральную гемоперфузию.
Еще одна разновидность продуктов для клеточной терапии – плацентарная/пуповинная кровь. Американцы начали экспериментировать с человеческими стволовыми клетками (hESC – англ.) в 1998 г., когда группа ученых под руководством д-ра Джеймса Томсона (James Thomson) из Университета Висконсина разработала технологию изолирования и выращивания таких клеток. Больше того, финансирование исследований hESC из государственного бюджета начали только с августа 2001 г., поэтому пока они находятся на ранних стадиях (stemcells.nih.gov; clinicaltrials.gov). Подаче заявки на получение разрешения на маркетинг такого биологического препарата (biologic license application – BLA) посвящено отдельное руководство для отрасли (проект), где отмечено, что BLA могут быть поданы относительно продукта, который:
• подвергся минимальной обработке;
• предназначен для восстановления гемопоэза у пациентов со злокачественными опухолями кроветворной системы;
• предназначен для использования у реципиента, не связанного родственными отношениями с донором (если предназначен для аутотрансплантации или для родственников 1–2-й степени родства, заявку подавать не нужно – см. выше).
Другие разновидности препаратов стволовых клеток периферической или плацентарной крови следует испытать клинически, для чего подается IND. Пока их применение ограничивается ранними стадиями клинических испытаний.
В странах ЕС создают гармонизированные нормы
Регуляторный статус препаратов для клеточной и тканевой терапии в странах – членах ЕС до последнего времени разнился. Только недавно, 30 октября 2007 г., Совет Европы одобрил постановление о лекарственных средствах для передовых методов терапии (от 15.10.2007 г. № 3627/07), дополняющее Директиву 2001/83 и постановление ЕС № 726/2004. Постановление о препаратах для передовых методов терапии (препараты для генной терапии, терапии соматическими клетками и продукты тканевой инженерии) является специальным (lex special) по отношению к Директиве 2001/83. Отмечено, что действие этой директивы не распространяется на препараты, готовящиеся не рутинно и использующиеся в стране изготовления под исключительной ответственностью специалиста здравоохранения, который таким образом предлагает пациенту разработанное специально для него лечение.
Поскольку экспертиза таких продуктов требует специфических знаний, в Европейском агентстве по лекарственным средствам (European Medicines Agency – ЕМЕА) планируют создать Комитет по передовым методам терапии (Committee for Advanced Therapies). Если продукт комбинированный, то есть включает и изделие медицинского назначения, экспертиза этой части проводится соответствующим органом. Такие препараты, отмечено в руководстве, должны соответствовать тем же регуляторным принципам, что и биотехнологические средства других типов. Однако требования к качеству, преклинической и клинической оценке могут быть особыми. Производить такие препараты следует в соответствии с требованиями GMP, которые могут быть адаптированы с учетом их специфических характеристик.
Эксперты ВОЗ о характерных особенностях клеточных и тканевых трансплантатов
Два отчета ВОЗ – первой и второй глобальной консультаций по регуляторным требованиям к человеческим клеткам и тканям для трансплантации (датированные 2004 и 2006 г. соответственно) – дают более общее представление об актуальности и развитии данного направления в разных странах.
В первом из вышеупомянутых документов ВОЗ определяет клеточные и тканевые трансплантаты (далее – КТТ) как специфический класс медицинских продуктов, имеющих важное терапевтическое значение при нередком отсутствии аналогов для восстановления жизненных функций. Во многих странах в этой сфере наблюдается дефицит соответствующих норм и правил, а также нехватка необходимых КТТ, например роговицы глаза. Многие КТТ, сообщает ВОЗ, пересекают государственные границы, часто без законных оснований.
Участники упомянутых консультаций ВОЗ уделили внимание следующим вопросам:
• создание спецификаций основных необходимых КТТ, используемых во всем мире, передаваемых из страны в страну и представленных на коммерческих рынках;
• разработка системы управления качеством для контроля за процессом выбора доноров и отслеживания клинических результатов;
• международное сотрудничество по сбору информации о побочных явлениях при трансплантации;
• опыт некоторых развитых стран по упорядочиванию деятельности организаций, работающих с КТТ, путем их инспектирования и лицензирования, в результате чего многие из таких учреждений были закрыты по причине ограниченности своих ресурсов; остальные же объединены в сеть для эффективной имплементации системы контроля качества и улучшения доступа к ним пациентов.
Интересно замечание из документов ВОЗ об отличиях между большей частью лекарственных средств и КТТ. Первые производятся серийно, большими партиями, с контролем исходных материалов, по хорошо спланированной и отработанной схеме, для «массового» потребителя и имеют сравнительно короткие сроки хранения. Вторые же представляют собой единичные продукты, очень трудоемкие в производстве, при ограниченной возможности контролировать исходные материалы, постоянных изменениях в процессе производства и часто длительным сроком хранения. Также небезынтересно было узнать, что делегаты вышеупомянутых консультаций, несмотря на существование глобального рынка банков хранения пуповинной крови, удалили этот продукт из первоначального варианта списка основных необходимых КТТ вследствие нехватки доказательств его клинической пользы.
В том же отчете ВОЗ за 2006 г. читаем о роли PIC/S (Pharmaceutical Inspection Cooperation Scheme – Системы сотрудничества по фармацевтическим инспекциям) в стандартизации подходов к производству КТТ. В октябре 2005 г. состоялась встреча группы экспертов, которые в рамках PIC/S занимаются этими вопросами. На встрече с участием 56 представителей 27 стран обсуждали проблемы, связанные с инспекцией центров, работающих с препаратами крови и другими трансплантатами. В результате было заключено, что требования к этим центрам аналогичны требованиям GMP в отношении фармацевтического производства, но центры, работающие с препаратами крови, имеют специфические особенности, которые следует учитывать. Опыт стран – членов PIC/S в этой области ограничен, и многие только начинают инспектировать такие центры или отдельные виды их деятельности. Была признана необходимость специализированных тренингов для инспекторов, а соответствующая рабочая группа PIC/S начала разрабатывать руководство. Было подчеркнуто, что гармонизация подходов к инспекциям важна по причине циркуляции КТТ между странами. Отмечено также, что КТТ нередко используют в качестве источника для получения препаратов генной и клеточной терапии и тканевой инженерии, на которые распространяются регуляторные требования, применяемые по отношению к лекарственным средствам. Такое производство должно соответствовать всем требованиям GMP (ВОЗ, 2006).
Портал «Вечная молодость» www.vechnayamolodost.ru по материалам Еженедельника «АПТЕКА»
17.12.2007