Перспективность эпигенетики под большим вопросом
Roche не случайно отказалась от прав на экспериментальный ингибитор лизин-(K)-специфической деметилазы 1A (LSD1)
«Рош» (Roche) не захотела лицензировать у испанской «Орайзн джиномикс» (Oryzon Genomics) ее ведущий препарат-кандидат для терапии острого миелоидного лейкоза и сОлидных опухолей. Решение выбросить за борт ORY-1001, ингибитор лизинспецифической гистондеметилазы 1A (KDM1A), также известной как лизин-(K)-специфической деметилазы 1A (LSD1), отразилось на 30-процентном падении акций «Орайзн»: инвесторы не смогли переварить потерю потенциальных 500 млн с лишним долларов, которые швейцарский фармгигант мог бы заплатить в рамках соглашения образца апреля 2014 года.
Всё бы ничего, однако следует рассматривать вопрос гораздо шире, понимая что речь идет о будущем эпигенетики. Последняя связана с функционально релевантными изменениям в геноме, которые не вовлекают изменения в нуклеотидной последовательности. Эпигенетические механизмы могут включать, к примеру, метилирование ДНК или модификацию гистонов, меняющие экспрессию генов без оказания влияния на подлежащую ДНК-последовательность. Эпигенетические альтерации способны сохраняться на протяжении равно как всего жизненного цикла клетки, так и во множестве ее поколений.
Лизин-(K)-специфическая деметилаза 1A, занимающаяся деметилированием гистонов, является незаменимым эпигенетическим регулятором, вовлеченным в управление ключевыми клеточными процессами типа пролиферации и дифференциации. LSD1 также называют «стирателем»: она, удаляя метильные группы, устраняет сигналы в гистонах, тем самым провоцируя изменения в контексте считывания хромосомы и отключение генов. Аберрантная активность «стирателя» может приводить к онкологическим заболеваниям.
Эпигенетика вызывает живейший интерес у фармкомпаний: сложные сигнальные пути оказывается возможным переключать и регулировать, используя низкомолекулярные соединения. Однако рынок считает иначе. Так, ингибиторы гистондеацетилаз «Золинза» (Zolinza, вориностат) и «Белеодак» (Beleodaq, белиностат), которыми занимаются «Мерк и Ко» (Merck & Co.) и «Спектрум фармасьютикалс» (Spectrum Pharmaceuticals)/«Онксео» (Onxeo) — первые одобренные эпигенетические лекарства — увы, не выстрелили. А курс акций «Эпизайм» (Epizyme), сфокусированной на эпигенетической терапии, за последние пять лет непрестанно падает — без оглядки на поддержку со стороны «ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline), «Эйсай» (Eisai) и «Рош».
«Рош», помимо договоренностей с «Орайзн» и «Эпизайм», даже купила в январе 2016 года тематическую «Тенша терапьютикс» (Tensha Therapeutics) за 115 млн долларов авансом и еще возможных 420 млн долларов по мере развития проектов. В декабре 2014 года «Мерк и Ко» выложила 110 млн долларов за «Онкоэтикс» (OncoEthix), пообещав ей дополнительных 265 млн долларов.
«Орайзн» продолжит изучение ORY-1001, хотя ей и понадобится финансовая поддержка со стороны какого-либо нового партнера. В клинических испытаниях фазы I молекула продемонстрировала объективный ответ у 36% пациентов (n=5/14) с острым миелоидным лейкозом, причем в субпопуляции с транслокациями между хромосомами 9 и 11 [(t(9;11)] зафиксирована стабилизация заболевания в двух случаях, а также привела доказательство морфологической бластной дифференциации у двух третей участников (n=9/14).
На конвейере «Орайзн» находится ORY-2001, двойной ингибитор LSD1 и моноаминоксидазы-Б (MAOB), исследуемый в терапии болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, болезни Гентингтона и рассеянного склероза. Он, впрочем, входит в группу рисковых молекул, поскольку ориентирован на заболевания центральной нервной системы, эффективное ведение которых затруднительно и по сей день.
Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru
24.07.2017