Болезнь Альцгеймера: опасная ошибка
Шаперон связывает белок, ответственный за болезнь Альцгеймера
LifeSciencesToday по материалам Technische Universitaet Muenchen:
Dangerous mistaken identity: Chaperone binds protein responsible for Alzheimer’s disease
Тау-белок, непосредственно связанный с развитием болезни Альцгеймера, взаимодействует с белком фолдинга шапероном Hsp90. Исследовательская группа во главе с учеными Мюнхенского технического университета и Мюнхенского центра имени Гельмгольца опубликовала статью в журнале Cell (Karagoz et al., Hsp90-Tau Complex Reveals Molecular Basis for Specificity in Chaperone Action), в которой объясняет, какие молекулярные механизмы распознавания играют роль в этом взаимодействии, и предлагает новую фармакологическую мишень для лечения этого смертельного заболевания.
Белки, такие как белок теплового шока Hsp90, играют важную роль практически во всех процессах, протекающих в клетках человека. Они помогают другим белкам свертываться в трехмерные структуры или восстанавливают правильную конфигурацию поврежденных белковых молекул.
В последнее время ученые получают все больше доказательств того, что белок теплового шока Hsp90 участвует в фолдинге тау-белка. Скопления тау-белка в клетках головного мозга характерны для болезни Альцгеймера и несут ответственность за дегенерацию нервных клеток.
Хотя Hsp90 обычно предпочитает уже свернутые белки, он, тем не менее, связывается с тау-белком, ответственным за развитие болезни Альцгеймера. Международная группа ученых расшифровала молекулярные механизмы распознавания шапероном Hsp90 тау-белка. На снимке белковый комплекс Hsp90-тау (Hsp90 светло-голубой, тау-белок оранжевый). (Фото: Tobias Madl/Technische Universitat Munchen/Helmholz Zentrum Munchen)
Шаперон Hsp90 связывается преимущественно с белками, уже прошедшими раннюю стадию фолдинга. Находящиеся же в растворе молекулы тау-белка больше похожи на длинные вытянутые цепочки. Почему Hsp90, тем не менее, взаимодействует с тау, выяснил доктор Тобиас Мадль (Tobias Madl), руководитель рабочей группы BioSysNet, младший научный сотрудник Мюнхенского технического университета (Technische Universitat Munchen), руководитель группы структурной биологии сигнальной трансдукции Эмми Нётер в Институте структурной биологии (Institut fгr Strukturbiologie) Мюнхенского центра Гельмгольца (Helmholz Zentrum Mгnchen). Соавтором исследования является профессор Стефан Рюдигер (Stefan Rudiger) из Утрехтского университета (University of Utrecht), Нидерланды.
Используя магнитно-резонансную спектроскопию, малоугловое рентгеновское рассеяние и компьютерное моделирование, ученые определили структуру и динамику взаимодействия между двумя биомолекулами. Исходя из этой информации, они установили, как Hsp90 распознает и связывает тау: для Hsp90 тау-белок выглядит как свернутый белок большого размера. Кроме того, исследователям удалось пролить свет на то, как Hsp90 влияет на агрегацию молекул тау.
Фолдинг белков в клетке основан на скоординированном действии консервативных семейств шаперонов – систем Hsp70 и Hsp90. Hsp70 действует на ранней стадии, а Hsp90 в конце фолдинга, но молекулярная основа такого тайминга является загадкой, что, главным образом, объясняется недостаточной изученностью субстратной специфичности Hsp90. Немецкие и голландские ученые получили структурную модель Hsp90 в комплексе с его естественным, связанным с болезнью Альцгеймера, субстратом – внутренне неупорядоченным белком тау. Hsp90 связывается с широкой областью тау, включающей предрасположенные к агрегации повторы, взаимодействующей с микротрубочками. Кроме того, субстрат-связывающий интерфейс Hsp90 длиной 106 ангстрем делает возможными многие контакты с низкой аффинностью и узнавание рассеянных гидрофобных остатков в поздних интермедиатах свертывания, остающихся после раннего связывания сайтов шаперона Hsp70. Эта модель разрешает парадокс, как Hsp90 одновременно специфически выбирает поздние интермедиаты фолдинга и некоторые внутренне неупорядоченные белки: с точки зрения Hsp90 они выглядят одинаково. (Рис. Cell)
«Отложения тау-белка могут привести к развитию болезни Альцгеймера. Мы установили ту область белка, в которой происходит взаимодействие между его молекулами. Это новая и важная отправная точка для влияния на формирование этой структуры и для разработки будущих терапевтических препаратов для лечения болезни Альцгеймера», – комментирует доктор Мадль.
Агрегация белков является причиной не только болезни Альцгеймера, но и других нейродегенеративных заболеваний, а шапероны играют значительную роль в развитии рака и фиброзного кистоза. Таким образом, эти открытия могут лечь в основу более глубокого понимания механизмов развития всех этих болезней.
Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru
28.04.2014