Подписаться на новости
  • Сенатор
  • ООО "Ай Вао"
  • TechWeek
  • Биомолтекст2020
  • vsh25

Болезнь Альцгеймера: опасная ошибка

Шаперон связывает белок, ответственный за болезнь Альцгеймера

LifeSciencesToday по материалам Technische Universitaet Muenchen:
Dangerous mistaken identity: Chaperone binds protein responsible for Alzheimer’s disease

Тау-белок, непосредственно связанный с развитием болезни Альцгеймера, взаимодействует с белком фолдинга шапероном Hsp90. Исследовательская группа во главе с учеными Мюнхенского технического университета и Мюнхенского центра имени Гельмгольца опубликовала статью в журнале Cell (Karagoz et al., Hsp90-Tau Complex Reveals Molecular Basis for Specificity in Chaperone Action), в которой объясняет, какие молекулярные механизмы распознавания играют роль в этом взаимодействии, и предлагает новую фармакологическую мишень для лечения этого смертельного заболевания.

Белки, такие как белок теплового шока Hsp90, играют важную роль практически во всех процессах, протекающих в клетках человека. Они помогают другим белкам свертываться в трехмерные структуры или восстанавливают правильную конфигурацию поврежденных белковых молекул.

В последнее время ученые получают все больше доказательств того, что белок теплового шока Hsp90 участвует в фолдинге тау-белка. Скопления тау-белка в клетках головного мозга характерны для болезни Альцгеймера и несут ответственность за дегенерацию нервных клеток.

Хотя Hsp90 обычно предпочитает уже свернутые белки, он, тем не менее, связывается с тау-белком, ответственным за развитие болезни Альцгеймера. Международная группа ученых расшифровала молекулярные механизмы распознавания шапероном Hsp90 тау-белка. На снимке белковый комплекс Hsp90-тау (Hsp90 светло-голубой, тау-белок оранжевый). (Фото: Tobias Madl/Technische Universitat Munchen/Helmholz Zentrum Munchen)

Шаперон Hsp90 связывается преимущественно с белками, уже прошедшими раннюю стадию фолдинга. Находящиеся же в растворе молекулы тау-белка больше похожи на длинные вытянутые цепочки. Почему Hsp90, тем не менее, взаимодействует с тау, выяснил доктор Тобиас Мадль (Tobias Madl), руководитель рабочей группы BioSysNet, младший научный сотрудник Мюнхенского технического университета (Technische Universitat Munchen), руководитель группы структурной биологии сигнальной трансдукции Эмми Нётер в Институте структурной биологии (Institut fгr Strukturbiologie) Мюнхенского центра Гельмгольца (Helmholz Zentrum Mгnchen). Соавтором исследования является профессор Стефан Рюдигер (Stefan Rudiger) из Утрехтского университета (University of Utrecht), Нидерланды.

Используя магнитно-резонансную спектроскопию, малоугловое рентгеновское рассеяние и компьютерное моделирование, ученые определили структуру и динамику взаимодействия между двумя биомолекулами. Исходя из этой информации, они установили, как Hsp90 распознает и связывает тау: для Hsp90 тау-белок выглядит как свернутый белок большого размера. Кроме того, исследователям удалось пролить свет на то, как Hsp90 влияет на агрегацию молекул тау.

Фолдинг белков в клетке основан на скоординированном действии консервативных семейств шаперонов – систем Hsp70 и Hsp90. Hsp70 действует на ранней стадии, а Hsp90 в конце фолдинга, но молекулярная основа такого тайминга является загадкой, что, главным образом, объясняется недостаточной изученностью субстратной специфичности Hsp90. Немецкие и голландские ученые получили структурную модель Hsp90 в комплексе с его естественным, связанным с болезнью Альцгеймера, субстратом – внутренне неупорядоченным белком тау. Hsp90 связывается с широкой областью тау, включающей предрасположенные к агрегации повторы, взаимодействующей с микротрубочками. Кроме того, субстрат-связывающий интерфейс Hsp90 длиной 106 ангстрем делает возможными многие контакты с низкой аффинностью и узнавание рассеянных гидрофобных остатков в поздних интермедиатах свертывания, остающихся после раннего связывания сайтов шаперона Hsp70. Эта модель разрешает парадокс, как Hsp90 одновременно специфически выбирает поздние интермедиаты фолдинга и некоторые внутренне неупорядоченные белки: с точки зрения Hsp90 они выглядят одинаково. (Рис. Cell)

«Отложения тау-белка могут привести к развитию болезни Альцгеймера. Мы установили ту область белка, в которой происходит взаимодействие между его молекулами. Это новая и важная отправная точка для влияния на формирование этой структуры и для разработки будущих терапевтических препаратов для лечения болезни Альцгеймера», – комментирует доктор Мадль.

Агрегация белков является причиной не только болезни Альцгеймера, но и других нейродегенеративных заболеваний, а шапероны играют значительную роль в развитии рака и фиброзного кистоза. Таким образом, эти открытия могут лечь в основу более глубокого понимания механизмов развития всех этих болезней.

Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru
28.04.2014

Читать статьи по темам:

болезнь Альцгеймера тау-протеин Версия для печати
Ошибка в тексте?
Выдели ее и нажми ctrl + enter
назад

Читать также:

Терапевтическая вакцина против болезни Альцгеймера

Инновационный механизм действия экспериментальной вакцины направлен на образование специфических антител к фосфорилированным тау-белкам, которые обнаруживаются в мозге при болезни Альцгеймера.

читать

Болезнь Альцгеймера, холестерин и сиртуины

Связанные с переносящим холестерин белком ApoE4 и болезнью Альцгеймера нарушения, такие как образование фосфорилированного тау-белка и бета-амилоида, можно предотвратить путем повышения уровня одного из «антивозрастных» белков-сиртуинов – SirT1.

читать

От болезни Альцгеймера помогут ингибиторы киназ?

Профессор Кеннет Косик из Калифорнийского университета в Санта-Барбаре и его группа нашли новую потенциальную мишень для борьбы с болезнью Альцгеймера и другими нейродегенеративными заболеваниями.

читать

Болезнь Альцгеймера: найдено недостающее звено

В Институте Скриппса нашли связующее звено между токсическими эффектами бета-амилоида и тау-протеина и предостерегают от эйфории по поводу метформина.

читать

Механизм действия потенциального препарата для лечения болезни Альцгеймера

Расшифрован механизм, посредством которого краситель метиленовый синий предотвращает агрегацию тау-белков при болезни Альцгеймера. Это открывает новые перспективы в разработке подходов к лечению этого заболевания.

читать