Болезнь Альцгеймера: наступление по всем фронтам
Согласно данным ВОЗ, к 2025 году во всем мире примерно 34 миллиона людей будут жить с диагнозом болезни Альцгеймера, при этом ожидается, что наибольший рост заболеваемости будет наблюдаться в развивающихся странах.
В то же время, несмотря на все усилия ученых, эффективное предотвращение прогрессии этого заболевания до сих пор остается недостижимой задачей.
Сентябрь 2012 года получил статус первого всемирного месяца болезни Альцгеймера – международной кампании, целью которой является повышение осведомленности и разрушение предрассудков.
В связи с этим профессор Филипп Амуэль (Philippe Amouyel), директор программы DISTALZ (DISruptive Thinking for ALZheimer’s disease) отвечает на вопросы корреспондента индийского сайта Express Pharma Шалини Гупта (Shalini Gupta).
DISTALZ – специализирующаяся на болезни Альцгеймера исследовательская лаборатория, базирующаяся в Лилле, Франция. Имеет выданный правительством Франции сертификат «Отличная лаборатория» (Laboratory of Excellence).
А "disruptive thinking" – это не «разрушительные размышления», а метод решения проблем не линейно, шаг за шагом, а одновременно по всем направлениям.
Какую цель ставит перед собой DISTALZ?
Целью работы, которую ставит перед собой DISTALZ, является изучение новых механизмов, вовлеченных в патофизиологические процессы, вызывающие болезнь Альцгеймера. На ряд таких механизмов указывают результаты применения масштабных подходов к изучению генома. Выявленные в результате этого биологические особенности будут рассматриваться в качестве потенциальных биомаркеров или мишеней для лекарственных препаратов. С помощью многопланового подхода DISTALZ планирует сформировать клиническую, социальную и этическую базы для планирования новых клинических исследований, в рамках которых эффективность новых перспективных препаратов будет проверяться на пациентах, входящих в группу высокого риска, либо идентифицированных задолго до манифестации болезни Альцгеймера с помощью сложного комплекса биомаркеров.
Каков план действий DISTALZ?
План действий будет разрабатываться в соответствии с четырьмя основными исследовательскими направлениями:
От гена к патофизиологической гипотезе: мы будем стремиться охарактеризовать генетический компонент болезни Альцгеймера путем расшифровки неизвестных до сих пор аспектов наследственности, составления точных генетических карт заболевания для идентификации функциональных вариантов соответствующих генов и стимулируя работу в других исследовательских направлениях за счет появления новых предполагаемых патофизиологических гипотез.
От патофизиологических гипотез к биологическим механизмам: роль данных генов и механизмов будет изучаться на экспериментальных моделях метаболизма бета-амилоида и тау-протеина. Особое внимание будет уделяться механизмам, управляющим активности ферментов, модулирующих продукцию/выведение альфа-бета-амилоида, роли недавно идентифицированных фрагментов белка-предшественника бета-амилоида и тау-протеина, а также агрегации и увеличению белковых отложений. Это позволит разработать более адекватные модели для скрининга биологических препаратов.
От биологических механизмов к эффективным мишеням: после этого будут изучаться генетические и биологические тесты, разработанные на основе результатов работы в первых двух направлениях. В рамках эпидемиологической и клинической деятельности наших партнеров будет проведена необходимая валидация новых биомаркеров. При этом будут учитываться сложные взаимодействия с другими нейродегенеративными и цереброваскулярными патологиями, а конечной целью работы будет персонализация медицинского подхода.
От эффективных мишеней к клиническим исследованиям: новые данные будут внедряться в клиническую практику путем обеспечения доступа к четко охарактеризованным пациентам с ранними стадиями заболевания и обеспечения психологических и социальных результатов ранней диагностики с учетом всех этических сторон вопроса.
Какие из более ранних подходов к разработке эффективной терапии болезни Альцгеймера не принесли успеха и по какой причине?
Понимание патофизиологических механизмов болезни Альцгеймера значительно углубилось за последние 15 лет, что открыло новые перспективы, в том числе в разработке новых фармакологических мишеней и клеточных/животных моделей. Однако, на сегодняшний день, большая часть терапевтических подходов, влияющих на эти механизмы, не обеспечивает замедления дегенеративных процессов. Одно из возможных объяснений может быть связано с продолжительностью процесса повреждения мозга и отсроченного начала лечения на этапах, характеризующихся необратимым слабоумием и отсутствием надежды на стабильное функционирования мозга. Определение временного периода, оптимального для начала вмешательств в данном случае остается исключительно важной задачей. Параллельно были также предложены другие варианты решения проблемы, направленные на предотвращение или замедление нейродегенерации посредством модификации факторов риска, например, с помощью физических упражнений или устранения риска заболеваний сосудов. Однако эти подходы на сегодняшний день не прошли клиническую валидацию.
Является ли болезнь Альцгеймера генетически обусловленной или наследственной? О чем говорят данные, полученные исследователями DISTALZ?
Как любое сложное хроническое заболевание, болезнь Альцгеймера является результатом взаимодействия между факторами риска окружающей среды и генетической предрасположенности. Несколько редких случаев было охарактеризовано с наследственной точки зрения, как ассоциированные с наличием специфичной мутации в определенном гене. Для таких случаев часто характерно ранее начало – в возрасте младше 65 лет (иногда даже младше 45 лет). Однако, по нашим оценкам, для подавляющего большинства пациентов около 60% случаев ассоциировано с генетической предрасположенностью, объясняемой множеством генов, обладающих слабовыраженными эффектами. Изучение особенностей этих генетических факторов риска необходимо для идентификации новых причинных механизмов. Благодаря результатам высокопроизводительного полногеномного секвенирования, а также доступа к крупным высококачественным базам данных о пациентах с болезнью Альцгеймера и людях, выступающих в качестве групп контроля, DISTALZ и партнеры работают над систематизированной характеристикой молекулярных основ генетических компонентов заболевания. В течение последних трех лет, с помощью результатов полногеномных ассоциативных исследований (Genome Wide Association Studies) нам удалось локализовать гены, содержащие единичные нуклеотидные полиморфизмы, или «снипы» (от англ. single nucleotide polymorphisms, SNP), ассоциированные с риском развития болезни Альцгеймера. Благодаря консорциуму EADI (Европейская инициатива по изучению болезни Альцгеймера), включающему 5 стран, 6 322 случаев заболевания и 10 373 контролей, было идентифицировано 10 новых генов. Идентификация нескольких их этих генов стала результатом сотрудничества с другими консорциумами, в том числе ADGC (Генетический консорциум по изучению болезни Альцгеймера), GERAD (Генетический риск и риск, связанный с воздействием окружающей среды, при болезни Альцгеймера), CHARGE (Когорты для геномной эпидемиологии заболеваний сердца и старения) и IGAP (Международного геномного проекта по изучению болезни Альцгеймера).
Евгения Рябцева
Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru по материалам Express Pharma:
A multidisciplinary approach to Alzheimer's.
27.09.2012