Еще один механизм гибели нейронов при болезни Альцгеймера
Виновник гибели нейронов при болезни Альцгеймера – апоптоз астроцитов
LifeSciencesToday по материалам Georgia Health Sciences University: Neuron-nourishing cells appear to retaliate in Alzheimer’s
Собственные клетки нашего мозга убивают нейроны, когда последние начинают секретировать слишком много амилоидных белков, что является характерным признаком болезни Альцгеймера. Клетки глии мозга астроциты, обычно обеспечивающие нейроны питанием и кислородом, становятся невольными виновниками их гибели, так как высокие уровни амилоидных пептидов индуцируют их апоптоз. Лишенные питания нейроны дегенерируют.
Такой вывод позволяют сделать результаты нового исследования, проведенного в Медико-санитарном университете штата Джорджия (Georgia Health Sciences University). Они опубликованы в журнале The Journal of Biological Chemistry: Astrocytes secrete exosomes enriched with pro-apoptotic ceramide and prostate apoptosis response 4 (PAR-4): a potential mechanism of apoptosis induction in Alzheimer's disease (AD).
Болезнь Альцгеймера – самая распространенная форма слабоумия. Это нейродегенеративное заболевание занимает шестую строку в списке болезней, уносящих наибольшее количество жизней в США, где им страдают около 5.4 миллиона жителей.
Амилоид секретируется всеми нейронами, но уровень его секреции повышается с возрастом и, особенно резко, при болезни Альцгеймера. Астроциты, доставляющие кислород и питательные вещества к нейронам, наряду с уборкой определенной части выбрасываемого ими биохимического «мусора», активируются и отвечают на чрезмерные уровни амилоида воспалением.
Однако американские ученые открыли и другую реакцию астроцитов на повышенные уровни амилоида.
«Если бы нейрон вырабатывал что-то токсичное и сваливал это у вашей двери, что бы вы сделали?», – задает вопрос один из участников исследования химик Эрхард Биберих (Erhard Bieberich), PhD, из Медицинского колледжа Джорджии (Medical College of Georgia). «Вероятно, вы сделали бы что-то, чтобы защитить себя».
Оказавшиеся в такой ситуации астроциты тоже «защищаются». Контакт с амилоидом приводит к повышению в них синтеза липида церамида, который индуцирует образование экзосом и ассоциацию экзосом с белком PAR-4. Секретируемые PAR-4/церамид-ассоциированные экзосомы накапливаются в межклеточной среде, пока не достигают проапоптотической концентрации. Проапоптотические экзосомы (апоксосомы) связываются с астроцитами и вызывают их апоптоз, активируя каспазу 3.
Хорошо известно, что амилоидный белок индуцирует гибель нейронов. Однако о его влиянии на астроциты известно очень немного. Ученые установили, что амилоидные пептиды активируют каспазу 3 и индуцируют апоптоз в первичной культуре астроцитов, предотвращаемый ингибированием каспазы 3. Апоптоз также предотвращается shRNA-опосредованным подавлением экспрессии PAR-4, белка, сенсибилизизирующего клетки к сфинголипиду церамиду. Апоптоз не наблюдается в астроцитах с дефицитом нейтральной сфингомиелиназы 2 (neutral sphingomyelinase 2, nSMase2), указывая на то, что церамид, синтез которого катализируется nSMase2, играет решающую роль в амилоид-индуцированном апоптозе. Антитела против PAR-4 и церамида предотвращают амилоид-индуцированный апоптоз in vitro и in vivo, предполагая, что апоптоз опосредован экзогенными PAR-4 и церамидом, возможно ассоциированными с секретируемыми липидными пузырьками. Это было подтверждено анализом липидных везикул из кондиционной среды, показавшим, что амилоидный пептид индуцирует секрецию экзосом, богатых PAR-4 и церамидом C18. Экзосомы не секретируются nSMase2-дефицитными астроцитами, показывая, что церамид играют ключевую роль в секреции экзосом. Экзогенно добавленный церамид С18 восстанавливает секрецию PAR-4-содержащих экзосом nSMase2-дефицитными астроцитами. Более того, изолированные экзосомы с высоким содержанием PAR-4 и церамида поглощаются астроцитами и индуцируют апоптоз в отсутствии амилоидного пептида. Ученые полагают, что открыли новый механизм индукции апоптоза, опосредованный богатыми белком PAR-4 и церамидом экзосомами, который может вносить решающий вклад в развитие болезни Альцгеймера.
На рисунке с сайта stanmed.stanford.edu – нейрон и глиальные клетки мозга.
Как правило, церамид и PAR-4 не находятся в экзосомах. Скорее – в двух разных частях клетки. Вероятно, инициативу по их объединению при встрече с амилоидом берет на себя церамид. Нанести вред и церамид и PAR-4 могут даже независимо друга от друга, но их сочетание – особо опасный дуэт.
В 2003 г. Эрхард Биберих и его коллеги из Университета штата Джорджия (University of Georgia) сообщили, что этот смертельный дуэт помогает уничтожать дублирующие друг друга клетки мозга, существующие на ранних этапах его развития, когда их выживание может привести к нарушению строения формирующегося органа. Тогда они и заподозрили, что эта пара может играть важную роль и в развитии болезни Альцгеймера.
По предположению американских исследователей, покрытая липидом «посылка» в конечном итоге убивает и астроцит, и нейрон. Эта гипотеза может объяснить смерть клеток мозга и уменьшение его объема при болезни Альцгеймера.
«Если умирают астроциты, умирают и нейроны», – продолжает доктор Биберих. Предыдущие исследования показали, что избыточный амилоид как таковой не убивает клетки мозга, а последняя работа показала, что причиной их гибели является реакция клетки на амилоид.
«Должен существовать вторичный процесс, делающий амилоид токсичным; в противном случае нейрон погибал бы в результате самоотравления еще до образования крупных бляшек. Нейрон умирал бы первым», – считает Биберих.
Одно из многих направлений в будущих исследованиях – выяснить, может ли антитело против церамида стать реальным средством для лечения болезни Альцгеймера. В экспериментах на клетках головного мозга пациентов с этим заболеванием, а также на клетках животных моделей антитела к церамиду и PAR-4 предотвращали индуцированный амилоидом апоптоз астроцитов.
Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru
25.05.2012