Подписаться на новости
  • Сенатор
  • ООО "Ай Вао"
  • TechWeek
  • Биомолтекст2020
  • vsh25

Нейроны с мутацией в гене тау-протеина «в пробирке»

Создана человеческая модель таупатий

LifeSciencesToday по материалам Gladstone Institutes: Disease in a Dish

Простого способа изучения заболеваний головного мозга не существует: извлечение нейронов из живого органа – сложная и рискованная процедура, в то время как посмертный анализ мозга пациента, как правило, показывает лишь заключительные стадии болезни. Животные модели, хотя и чрезвычайно информативные, часто не оправдывают надежд на решающем этапе – стадии разработки препаратов для воздействия на патологию. Результат: мы удручающе не готовы к борьбе с этим классом заболеваний.

Однако ученые из Института Гладстона (Gladstone Institutes) и Калифорнийского университета в Сан-Франциско (University of California, San Francisco, UCSF) используют потенциально более эффективный подход: самые современные методы перепрограммирования клеток и генная инженерия позволили им создать в чашке Петри человеческую модель одного из типов нейродегенеративных заболеваний – таупатий.

Эта модель дала возможность идентифицировать один из молекулярных процессов, вызывающих дегенерацию нейронов – отличительный признак таких заболеваний, как болезнь Альцгеймера и лобно-височная деменция (frontotemporal dementia, FTD). Данные, полученные американскими исследователями, опубликованные в журнале Stem Cell Reports (Fong et al., Genetic Correction of Tauopathy Phenotypes in Neurons Derived from Human Induced Pluripotent Stem Cells), дают в руки ученых новые инструменты для борьбы с этими и другими смертельными неврологическими заболеваниями.

Исследовательская группа во главе с Ядун Хуаном (Yadong Huang), MD, PhD, идентифицировала важный механизм, лежащий в основе таупатий. Для таупатий – группы заболеваний, включающей в себя как болезнь Альцгеймера, так и лобно-височную деменцию, – характерно аномальное накопление в нейронах тау-белка. Накопление тау, как считают ученые, вносит вклад в дегенерацию нервных клеток, приводя к развитию тяжелейших симптомов, таких как деменция и потеря памяти. Но хотя эти представления давно приняты научным сообществом, лежащие в их основе молекулярные события остаются в значительной степени неизвестными.

«Многое о механизмах, связанных с таупатиями, остается загадкой, отчасти потому, что традиционные подходы – такие как посмертный анализ головного мозга и животные модели – дают неполную картину», – объясняет доктор Хуан. «Но, используя самые современные методы работы со стволовыми клетками, мы получили нейроны в чашке Петри, которые демонстрировали ту же картину дегенерации и гибели клеток, что и в мозге пациентов. Изучение этой модели впервые позволило увидеть, как определенные генетические мутации могут стать триггером развития таупатий».

Нейроны (окрашены красным), несущие генетическую мутацию, делающую их предрасположенными к дегенерации. Они получены из клеток кожи взрослого пациента с лобно-височной дегенерацией. Их геном точно соответствует геному клеток пациента, и они могут быть использованы в качестве модели данного заболевания. (Фото: Helen Fong/Yadong Huang)

Недавно установлено, что данная мутация в гене тау-протеина может повысить риск развития различных таупатий, в том числе болезни Альцгеймера и лобно-височной дегенерации. Доктор Хуан, в сотрудничестве с руководителем Центра памяти и старения (UCSF Memory and Aging Center) Брюсом Миллером (Bruce Miller), MD, предоставившим клетки кожи пациентов с этой мутацией, перепрограммировал их в индуцированные плюрипотентные стволовые клетки (ИПСК) по методу, разработанному лауреатом Нобелевской премии 2012 года научным сотрудником Института Гладстона Синья Яманака (Shinya Yamanaka), MD, PhD. Индуцированные плюрипотентные стволовые клетки, почти не отличающиеся от так называемых эмбриональных стволовых клеток, могут развиться практически в любую клетку организма.

Технология Яманака была использована в сочетании с новейшим методом редактирования генов, который позволил убрать данную мутацию в части ИПСК. В результате была получена систему, позволявшую сравнить нейроны, несущие эту мутацию, с нейронами, не имеющими ее.

«Наш подход позволил вырастить в чашке Петри человеческие нейроны с точно такой же мутацией, что и в нейронах мозга пациентов», – говорит первый автор статьи Хелен Фонг (Helen Fong), PhD, постдокторант Калифорнийского института регенеративной медицины (California Institute for Regenerative Medicine). «Сравнивая больные нейроны с «генетически исправленными» здоровыми, мы могли наблюдать – клетка за клеткой – как мутация в тау приводит к его аномальному накоплению и, со временем, к дегенерации и гибели нейронов».

«Основной функцией тау-протеина является поддержание структуры цитоскелета нейронов и регуляция нейрональной активности», – продолжает доктор Хуан. «Но наше исследование показало, что тау, вырабатываемый нейронами пациентов с этой мутацией, отличается от нормального; поэтому он помечается клеткой, чтобы стать мишенью, которую нужно уничтожить. Однако вместо того чтобы удаляться из клетки, такой тау разрезается на кусочки. С течением времени эти потенциально токсичные фрагменты накапливаются и действительно могут вызвать деградацию и гибель нейрона».

Однако, скорректировав эту мутацию, ученые удалили с тау «метку смерти». Белок остался единым целым, его аномальное накопление прекратилось, и нейроны не проявляли признаков дегенерации. Продолжающиеся в настоящее время исследования направлены на то, чтобы определить, действительно ли аномальная фрагментация и накопление мутантного тау являются основной причиной гибели нейронов и, если да, как заблокировать эти процессы.

Поиск способа блокирования аккумуляции токсичных фрагментов тау является одним из ключевых направлений в разработке лекарственных средств, но до сих пор он так и не увенчался успехом. Однако доктор Хуан и его коллеги считают свой подход именно тем, что нужно ученым для борьбы с таупатиями, и настроены оптимистично.

«Полученные нами данные не только дают представление о том, каким образом эти мощные новые модели могут пролить свет на механизмы заболевания», – подводит итог доктор Миллер. «Они могут оказаться бесценными и для скрининга потенциальных лекарственных препаратов для более эффективного лечения болезни Альцгеймера, лобно-височной дегенерации и близких к ним заболеваний».

Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru
17.09.2013

назад

Читать также:

Стволовые клетки против рака

Нейральные стволовые клетки способны выбирать своей мишенью раковые клетки за пределами центральной нервной системы. С их помощью в клетках опухоли и метастазов срабатывал фермент, превращающий безопасное вещество в противораковый препарат.

читать

ИПСК: опасность развития опухолей преувеличена?

В отличие от результатов экспериментов на грызунах, исследование, проведенное на свиньях, показало, что индуцированные плюрипотентные стволовые клетки не вызывают формирования опухолей.

читать

Писатель Дмитрий Глуховский – о своем бессмертии в «Будущем»

«Будущее» – книга о том, как при помощи генной инженерии люди сумели блокировать механизмы старения организма – перепрограммируют их, и перестают стареть, становятся вечно юными и практически бессмертными.

читать

Биотехнологии России приказали расти, как на дрожжах

Принятая правительством «дорожная карта» предполагает увеличение производства биотехнологической продукции минимум в 10 раз.

читать

Бросить курить помогут наночастицы из ДНК?

Ученые из университета Аризоны создали никотиносодержащий искусственный «вирус», который может использоваться в качестве вакцины, настраивающей иммунную систему на борьбу с никотином.

читать

Иммунитет из пробирки

С помощью генной инженерии можно будет конструировать не существующие в природе антитела с уникальными, заранее заданными свойствами, направленные на лечение тех или иных болезней.

читать