Новая мишень для препаратов против болезни Паркинсона

Болезнь Паркинсона вызывает дегенерацию нейральных стволовых клеток

LifeSciencesToday по материалам Salk Institute for Biological Studies:
Scientists Pinpoint Key Player in Parkinson's Disease Neuron Loss

При перепрограммировании клеток кожи пациентов с болезнью Паркинсона, обусловленной одной из известных генетических мутаций, ученые Института биологических исследований Солка (Salk Institute for Biological Studies) выявили повреждение мембран ядер стволовых клеток мозга, которое, по их мнению, является мощным фактором развития этого нейродегенеративного заболевания. Полученные данные, опубликованные в журнале Nature (Liu et al., Progressive degeneration of human neural stem cells caused by pathogenic LRRK2), могут помочь в разработке новых методов диагностики и лечения болезни Паркинсона.

Американские ученые установили, что мутация в гене, кодирующем фермент LRRK2 (leucine-rich repeat kinase 2), ответственная за развитие как семейных, так и спорадических случаев болезни Паркинсона, вызывает деформацию мембраны, окружающей ядро. Изменение архитектуры ядра ведет к разрушению этих важнейших клеток, а также к снижению их способности дифференцироваться в функциональные нейроны, включая и реагирующие на дофамин.

Результаты лабораторных исследований полностью подтвердились при изучении клеток головного мозга пациентов с болезнью Паркинсона: в аутопсийных образцах наблюдалось такое же повреждение ядерных мембран.

«Это открытие помогает объяснить, как болезнь Паркинсона, которая традиционно связывается с потерей нейронов, вырабатывающих дофамин, и последующими двигательными нарушениями, приводит к двигательной дисфункции и другим общим немоторным проявлениям болезни, таким как депрессия и тревога», – говорит Хуан Карлос Исписуа Бельмонте (Juan Carlos Izpisua Belmonte), профессор лаборатории экспрессии генов Института Солка, возглавлявший исследовательскую группу. «В проводимых в настоящее время клинических испытаниях изучается возможность компенсировать дефицит дофамина с помощью нейральных стволовых клеток. Наша работа предоставляет платформу для аналогичных испытаний с использованием исправленных клеток конкретного пациента. Мы рассматриваем дегенерацию ядра в качестве ранее неизвестного фактора развития болезни Паркинсона».

Хотя, по словам ученых, они еще не знают, чем являются эти ядерные аберрации – причиной болезни Паркинсона или ее следствием, – по их мнению, это открытие может стать ключом к новым терапевтическим подходам.

Так, им удалось скорректировать мутацию LRRK2 в ядре стволовых клеток пациента, используя методы редактирования генов-мишеней. Генетическая коррекция восстановила ядерную мембрану, повысила общую выживаемость и усилила функцию нейральных стволовых клеток.

Повреждения ядра удалось избежать и химическим путем, получив те же результаты, что и при генетической коррекции.

На схеме из статьи в Nature показаны различия между нормальной нейральной стволовой клеткой (слева) и несущей мутацию в гене LRRK2, в т.ч. повышенный уровень апоптоза, нарушение структуры ядерной оболочки, способности к делению и возможность спонтанной дифференцировки в зрелый нейрон. Эти нарушения можно подавить с помощью ингибитора соответствующего фермента или генной коррекции мутантного гена.

«Это открывает перспективы медикаментозного лечения пациентов с болезнью Паркинсона, вызванной данной мутацией», – считает профессор Бельмонте.

По его мнению, вновь полученные данные помогут клиницистам в диагностике этой формы заболевания.

«Яркое проявление в образцах мозга пациентов деформации ядер позволяет добавить параметры этой деформации к списку диагностических признаков болезни Паркинсона», – продолжает ученый.

Исследовательская группа, в состав которой входили ученые из Китая, Испании, Калифорнийского университета в Сан-Диего (University of California, San Diego) и Исследовательского института Скриппса (Scripps Research Institute), сделала свое открытие на человеческих индуцированных плюрипотентных клетках (induced pluripotent stem cells, iPSCs). Эти клетки близки к природным стволовым клеткам, таким как эмбриональные стволовые клетки, за исключением того, что их получают из взрослых тканевых клеток. Получение iPSCs связано с большими ожиданиями в биомедицинском сообществе благодаря потенциалу этих клеток в области трансплантологии. Кроме того, они предоставляют исключительные возможности для научных исследований.

«С помощью этих клеток мы можем моделировать заболевания так, как это невозможно сделать, используя традиционные методы исследования, такие как устойчивые клеточные линии, первичные культуры и животные модели», – поясняет Бельмонте.

В этом исследовании ученые перепрограммировали в iPS-клетки фибробласты пациентов с болезнью Паркинсона с мутацией в гене LRRK2, а затем трансформировали iPSCs в нейральные стволовые клетки.

Смоделировав процесс старения этих нейральных стволовых клеток, исследователи пришли к выводу, что при болезни Паркинсона старые нейральные стволовые клетки демонстрируют все более и более выраженное деформирование ядерных мембран и нарушение архитектуры ядер.

«Это означает, что во временной динамике мутация LRRK2 отрицательно влияет на ядра нейральных стволовых клеток, препятствуя их выживанию и снижая способность дифференцироваться в нейроны», – объясняет профессор Бельмонте.

«Насколько нам известно, мы первыми продемонстрировали, что болезнь Паркинсона, вызванная аберрантным LRRK2, затрагивает человеческие нейральные стволовые клетки», – продолжает ученый. «До разработки этих методов перепрограммирования исследования на человеческих нейральных стволовых клетках были очень затруднены, так как их выделяют непосредственно из головного мозга».

Профессор Бельмонте предполагает, что при этой форме болезни Паркинсона пулы дисфункциональных нейральных стволовых клеток – результат мутации в гене LRRK2 – могут вносить вклад в развитие и других симптомов заболевания – депрессии, тревожности и неспособности распознавать запахи.

Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru
24.10.2012