Новые секреты «белка долголетия»
Детальное изучение белка долголетия Klotho предоставило новые данные, которые позволят разработать новые методы лечения различных заболеваний, в том числе некоторых типов рака, ожирения и сахарного диабета.
Семейство молекул, известных как белки Klotho, на протяжении десятилетий интриговало исследователей, занимающихся изучением процесса старения. Получившие название в честь греческой богини, прядущей нить жизни, эти белки не только вовлечены во многие аспекты метаболизма, но и играют важную роль в механизмах долголетия.
Исследования конца 1990-х годов показали, что мыши с мутациями гена Klotho страдают от состояний, очень схожих с преждевременным старением. Для них характерна короткая продолжительность жизни, бесплодие, а также развитие атеросклероза, остеопороза, эмфиземы и атрофии кожи.
В более поздней работе было продемонстрировано, что чрезмерная экспрессия кодирующего белок Klotho гена увеличивает продолжительность жизни мышей, воздействуя на сигнальные пути, опосредуемые инсулином и инсулиноподобным фактором роста-1.
Совсем недавно исследователи Йельского университета, работающие под руководством доктора Джозефа Шлессингера (Joseph Schlessinger), расшифровали трехмерную структуру одного из этих белков – бета-Klotho, что позволило пролить свет на сложные механизмы его действия и терапевтический потенциал.
Семейство Klotho состоит из двух белков: альфа и бета. Оба рецептора локализуются на мембранах клеток определенных тканей. Они связываются с молекулами эндокринных факторов роста фибробластов (FGF, от англ. fibroblast growth factor), – циркулирующих в кровотоке гормонов, регулирующих критичные метаболические процессы в печени, почках, головном мозге и других органах.
Для того чтобы разобраться в механизмах действия бета-Klotho авторы использовали метод рентгеноструктурной кристаллографии, обеспечивающий трехмерное изображение белковых молекул с высоким разрешением.
Структура внеклеточного домена белка бета-Klotho (зеленый), связанного с FGF21 (розовый) и шапероном, необходимым для кристаллизации (оранжевый).
Проведенный анализ позволил сделать ряд выводов. Во-первых, бета-Klotho является основным рецептором, связывающимся с FGF21 – ключевым гормоном, продуцируемым организмом в условиях голода. При связывании с бета-Klotho FGF21 стимулирует чувствительность к инсулину и метаболизм глюкозы, что приводит к уменьшению массы тела.
Шлессингер отмечает, что в экспериментах на животных и ряде клинических исследований FGF21 была продемонстрирована возможность стимуляции сжигания калорий без изменения количества употребляемой пищи. Авторы также описывают новый вариант FGF21, который имеет в 10 раз более высокую активность, чем исходный белок.
Помимо этого исследователи получили информацию о том, каким образом обладающий схожей структурой фермент глюкозидаза, расщепляющий молекулы углеводов, в результате эволюции превратился в рецептор к гормону, снижающему уровень глюкозы в крови, что не может быть простым совпадением.
Авторы отмечают, что разработка препаратов, стимулирующих описанный сигнальный путь, поможет в борьбе с сахарным диабетом 2 типа и ожирением. В то же время, блокирующие его агенты могут лечь в основу новых терапевтических подходов к лечению различных заболеваний, в том числе рака печени и болезней костной ткани.
В планы ученых на будущее входит работа над синтезом более эффективных форм гормонов и новых мощных блокаторов их действия, проведение исследований на животных и дальнейшее движении в направлении клинической практики.
Статья Sangwon Lee et al. Structures of beta-klotho reveal a ‘zip code’-like mechanism for endocrine FGF signaling опубликована в журнале Nature.
Евгения Рябцева
Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru по материалам Yale University: Secrets of longevity protein revealed in new study.